三联抗菌新药Recarbrio治疗复杂腹腔感染的研究进展

三联抗菌新药Recarbrio治疗复杂腹腔感染的研究进展

郭梦娜 王征*

（北京大学国际医院   重症医学科   北京昌平  102206）

【摘要】复杂腹腔感染是一种严重危害人类健康的腹腔感染疾病，该病的发病率和死亡率都较高，其手术后应用抗菌药物是复杂腹腔感染患者预后的关键。本文通过在β-内酰胺类抗生素中添加β-内酰胺酶抑制剂，可以恢复β-内酰胺类抗生素对大部分耐药革兰阴性、阳性菌的抗菌活性，从而克服复杂腹腔感染病原菌对传统青霉素类抗生素的耐药性。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种三联抗菌新药Recarbrio，治疗成人复杂腹腔感染。该药物是在亚胺培南、等药物的基础上，加入了一种名为雷巴坦的新型β-内酰胺酶抑制剂，目的是为了应对亚胺培南耐药性不断增加的问题。本文对复杂腹腔感染相关研究现状、三联抗菌新药Recarbrio在复杂腹腔感染治疗中的研究进展进行综述。

【关键词】复杂腹腔感染；Recarbrio；β-内酰胺酶抑制剂；亚胺培南；雷巴坦

抗生素在临床上长时间使用和滥用，造成了全球范围内的细菌耐药情况增加，尤其是抗生素在腹腔感染治疗中的使用。“超耐药细菌”的不断增加，导致腹腔感染治愈难度越来越大，若不采用有效的抗菌措施，术后容易再次复发，是目前腹腔感染治疗面临的一大难题。但目前国内可用于治疗复杂腹腔感染的抗生素非常少，尤其是治疗重症复杂腹腔感染的抗菌药物更少，致使“后抗生素时代”的风险很有可能向腹腔感染拓展[1]。近年来，针对复杂腹腔治疗的旧药有望为临床治疗"超级耐药菌"提供新思路。Recarbrio是美国食品药品监督管理局在2019年批准的一种三联抗菌新药，在前期亚胺培南等药基础上，添加了一种新的β-内酰胺酶抑制剂雷巴坦，极大地增强了亚胺培南的抑菌效果，对于重症复杂腹腔感染临床治疗有重大作用。

1 复杂腹腔感染研究现状

腹腔感染是一种因腹部创伤而引发的感染性疾病，在临床上很常见，发病率较高，会造成严重的后果，严重情况下会造成腹腔大面积感染，甚至出现休克、器官衰竭甚至死亡等情况[2]。腹腔感染按照感染部位和病情轻重可分为两类：一类是单纯腹腔感染，另一类是复杂腹腔感染。复杂腹腔感染是一种继发性腹腔感染它不仅会影响到空腔脏器，还会通过感染部位扩散到腹腔，导致腹膜炎和脓肿发生。由于感染的病原菌种类较多，病情相对复杂，不是简单的手术能够治愈的，必须联合使用抗菌药物，所以如何合理地使用抗菌药物是复杂腹腔感染治疗的关键。

1.1 复杂腹腔病原菌分布情况

多项研究结果显示，最常见的病原菌是大肠杆菌，肺炎克雷伯菌等病原菌也较常见[3]。根据感染病原菌的来源，可以将其划分为社区获得性腹腔感染和医院获得性腹腔感染；其中化脓性阑尾炎等轻、中度腹腔感染属于社区获得性腹腔感染，病原菌以单一的革兰阴性菌等为主；大部分中、重度腹腔感属于医院获得性腹腔感染，以革兰阳性菌等为主要病原菌，也有部分产酶耐药菌，如产超广谱β-内酰胺酶细菌。根据器官易感染菌群分为上消化道部分和下消化道部分，上消化道部分主要以大肠埃希菌为代表的肠杆菌科为主，下消化道部分以易引起穿孔或破裂的厌氧细菌为主。由于复杂腹腔感染病原菌的多样性，在治疗过程中需要进行严格的抗菌药物筛选。

1.2 传统治疗方案及存在问题

单药用药方案：①头孢替坦等头孢菌素类药物。②亚胺培南等碳青霉烯类药物。③哌拉西林等β-内酰胺类药物。

多药联合治疗：①氨基糖苷类，或妥布霉素等药物联用抗厌氧菌药物。②喹诺酮类，如莫西沙星等药联用甲硝唑。③头孢菌素类，头孢呋辛联用甲硝唑。

存在问题：头孢菌素类耐药性较强，且易被降解；氨基糖苷类药物要谨慎使用，因为它具有非常严重的不可逆性且安全治疗浓度范围窄；喹诺酮类抗生素常被用于轻度复杂腹腔感染治疗，但近年来随着大肠杆菌大量出现，临床治疗应用减少。碳青霉素类抗生素具有范围广、高效等优点，在中、重症复杂腹腔感染治疗中应用最多，但也容易被降解，且不能有效杀消灭AmpC等酶的病原菌。

2 三联抗菌新药Recarbrio

雷巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，可与传统的抗菌药物构成三联抗菌新药Recarbrio，为中重度复杂腹腔感染的临床治疗提供有效方案。

2.1 亚胺培南

亚胺培南是最早使用的碳青霉烯类抗生素，具有很强的杀菌作用。是三联抗菌新药Recarbrio的前身，在治疗复杂腹腔感染过程中起到杀菌的作用。

2.2 Recarbrio

Recarbrio用于治疗复杂腹腔感染及复杂泌尿道感染。是以亚胺培南丁为基础，通过添加一种新的β-内酰胺酶抑制剂雷巴坦，解决目前临床上亚胺培南应用频繁引起的亚胺培南耐药性升高的难题。Recarbrio中雷巴坦对PBPs没有明显的抑制作用，其自身的抑菌能力很弱，但是当其与亚胺培南联合使用时，可以增强亚胺培南的抑菌效果。

3 Recarbrio治疗复杂腹腔感染研究进展

目前，Recarbrio已完成三期复杂腹腔感染临床治疗。通过多篇文献对复杂腹腔感染治疗的Ⅰ-Ⅲ期进行研究表明，Ⅰ期关于Recarbrio用于复杂腹腔感染的临床治疗，证实了在静脉注射时雷巴坦的耐受性较好；Ⅱ期临床治疗表明，亚胺培南加雷巴坦与单独使用亚胺培南相比，临床效果并不显著；III期临床治疗结果显示，Recarbrio对亚胺培南非易感感染有良好的疗效及耐受能力

[4-5]。

相关研究发现，Recarbrio的不良反应与亚胺培南类似，其主要不良反应为嗜睡、头痛、精神错乱及肌肉阵挛等[6]。HUO X 等[7]对Recarbrio治疗复杂腹腔感染的临床试验进行了安全性及耐受性分析，发现有45.8%的患者出现了不良反应，其中三个组的不良反应发生率相近，由不良事件引起的停药率较底；此外，我们还发现了2例严重不良反应事件，其中1例与药物有关：亚胺培南引起的血小板增多。

4 小结

综上所述，Recarbrio作为一种新型治疗复杂腹腔感染类抗生素，具有很好的杀菌作用，可应用于重度复杂腹腔感染治疗，为重度腹腔感染患者带来了希望，但也不是万能的，至今仍有许多问题仍需要解决。

【参考文献】

[1]黄金健，任建安．腹腔感染中的相关病原菌及其特点[J]．东南大学学报( 医学版)，2018，37(2):350－354．

[2]李熙星，张光远，陈雨濛，等．氨基糖苷类药物耳毒性机制及耳保护策略研究进展[J]．中华耳科学杂志，2021，19(2):352－356．

[3]黄晓慧，蔡楚华，韦林丽，等．莫西沙星单药治疗成人复杂腹腔感染的疗效分析[J]．中国临床研究，2020，33(4):497－500．

[4]刘健，王莹，岑丽莲． 耐碳青霉烯类抗生素的革兰阴性菌耐药性监测及分析[J]．医学检验与临床，2020，31(3):71－73．

[5]全国细菌耐药监测学术委员会．全国细菌耐药监测网技术方案(2020年版)[J]．中国感染与化疗杂志，2020，20(5):560－564．

[6]TOOKE CL，HINCHLIFFE P，BＲAGGINTON EC，etal．B-lactamases and β-lactamase inhibitors in the 21st century［J］．J MolBiol，2019，431(18):3472－3500．

[7]HUO X，MENG Q，WANG C，et al． Cilastatin protects against

imipenem-induced nephrotoxicity via inhibition of renal organicanion transporters (OATs)［J］．Acta Pharm Sin B，2019，9(5):986－996．