简介:RolesofKeap1-Nrf2pathwayinbrain:NeuronalsurvivalandneurogenesisareimpairedinneurodegenerativediseasessuchasParkinson’sdiseaseandAlzheimer’sdisease(Winneretal.,2011).Geneticup-regulationofgrowthfactorsenhancedneuronalsurvivalandneurogenesis,improvedneuronalfunctionsandhalteddiseaseprogressioninanimalmodelsofAlzheimer’sdisease
简介:Thismini-reviewpresentstheauthors'visiononthecurrentstatusandfuturetrendsinthedevelopmentofneuroprotectiveagentsworkingviaactivationofnuclearfactorerythroid2-relatedfactor2(Nrf2),andinparticular,viadisruptionofNrf2-Keaplinteraction.Therearetwoopposite'chemical'mechanismsunderlyingsuchactivation:thefirstoneisanon-specificcovalentmodificationofKeap1thiols,resultinginsideeffectsofvariedseverity,andthesecondoneistheshiftoftheNrf2-Kelch-likeECHassociatedprotein-1(Keap1)bindingequilibriuminthepresenceofacompetitiveandchemicallybenigndisplacementagent.Atthispoint,nodisplacementactivatorsexhibitsufficientbiologicalactivityincomparisonwithcommonNrf2activatorsworkingviaKeaplthiolmodification.Hence,thehopeintherapeuticsisnowlinkedtotheFDAapproveddimethylfumarate,whosederivative,monomethylfumarate,aswedemonstratedrecently,ismuchlesstoxicbutequallybiologicallypotentandanidealcandidateforclinicaltrialsrightnow.AnewlyemergingplayerisanuclearinhibitorofNrf2,BTBdomainandCNChomolog1(Bach1).ThecommerciallydevelopedBachlinhibitorsarecurrentlyunderinvestigationinourlaboratoryshowingpromisingresults.Inourviewpoint,theperfectfuturedrugwillpresentthecombinationofadisplacementactivatorandBachlinhibitortoinsuresafetyandefficiencyofNrf2activation.
简介:摘要肺部或全身失控的炎症反应在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发病过程中起核心作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)及其相关信号通路是细胞炎症反应及氧化应激调节中的关键通路,在细胞防御保护中发挥重要作用。研究表明Nrf2激活对ARDS炎性和氧化应激损伤具有重要保护作用。本文对Nrf2及其相关通路在ARDS发病机制中的最新研究进展进行综述。
简介:摘要作为一种广泛存在于真核细胞中的信号调节通路,Nrf2/ARE信号通路对机体的氧化应激反应起着重要的调节作用。该分子通路主要通过激活细胞核内的相关抗氧化应激基因,参与了维持细胞内外氧化/抗氧化的平衡。近年来有研究发现,Nrf2/ARE信号通路与呼吸系统炎症反应及呼吸系统疾病如肺癌的发生联系密切,因此,可能使得Nrf2/ARE信号通路成为治疗呼吸系统疾病的潜在靶点。本文对Nrf2/ARE信号通路的基本情况以及其与呼吸系统之间的相关性作一简要综述,以期为呼吸系统疾病的治疗提供更多更好的潜在靶点。
简介:摘要脓毒症是机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍,是临床危重症患者的主要死亡原因之一。铁死亡是一种铁依赖性的,以细胞内活性氧(ROS)堆积为特征的细胞死亡形式,脓毒症可造成细胞内ROS大量积累,诱导细胞铁死亡。核因子E2相关因子2(Nrf2)是抗氧化的关键调节因子,通过调节铁死亡通路相关蛋白的表达,在脓毒症所致细胞铁死亡中发挥关键保护作用。现有研究显示,激活Nrf2在脓毒症所致细胞铁死亡中有保护作用,本文通过总结Nrf2在细胞铁死亡中的调控机制,以期为脓毒症的治疗提供参考。
简介:摘要自2016年我国禁止生产和使用百草枯以来,敌草快(DQ)的使用逐年增加,在临床上DQ中毒的病例也呈现出逐年增加的趋势。DQ中毒的治疗是一个世界性的医学难题,暂无特效解毒剂。据报道,DQ中毒后氧化应激、脂质过氧化、神经毒性作用、生殖与发育毒性在DQ中毒过程中具有关键作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)可通过调节其上下游信号分子蛋白表达,抑制氧化应激、脂质过氧化及炎症反应。因此,近年来Nrf2信号通路在DQ中毒及治疗中的作用成为急诊危重症研究人员关注的热点。本文对Nrf2信号通路与DQ中毒的关系进行综述,以期为制定DQ中毒治疗策略提供理论依据。
简介:摘要目的评价大鼠肺缺血再灌注时核因子E2相关因子2(Nrf2)与铁死亡的关系。方法健康雄性SD大鼠54只,体重220~250 g,采用随机数字表法分为3组(n=18):假手术组(Sham组)、肺缺血再灌注组(IR组)和肺缺血再灌注+Nrf2激动剂萝卜硫素组(IR+SFP组)。采用夹闭左肺门60 min再灌注120 min的方法建立肺缺血再灌注损伤模型。IR+SFP组于肺缺血前3 d腹腔注射萝卜硫素500 μg/kg,1次/d,给药结束后2 h制备模型。再灌注结束时处死大鼠,收集支气管肺泡灌洗液(BALF),BCA法检测蛋白浓度,酶联免疫吸附法测定IL-6、TNF-α浓度;处死后,取肺组织,透射电镜下观察肺组织超微结构,计算肺组织湿重/干重(W/D)比值,比色法检测Fe2+、MDA、谷胱甘肽(GSH)含量,Western blot法检测核蛋白Nrf2、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)表达。结果与Sham组比较,IR组BALF蛋白、IL-6和TNF-α浓度、肺组织W/D比值、Fe2+和MDA含量升高,GSH含量降低,GPX4表达下调,核蛋白Nrf2、ACSL4表达上调(P<0.05),Ⅱ型肺泡上皮细胞表现出铁死亡特征性改变包括线粒体皱缩,线粒体嵴减少;与IR组比较,IR+SFP组BALF蛋白、IL-6和TNF-α浓度、肺组织W/D比值、Fe2+和MDA含量降低,GSH含量升高,核蛋白Nrf2和GPX4表达上调,ACSL4表达下调(P<0.05),肺组织病理改变明显减轻。结论大鼠肺缺血再灌注时Nrf2可抑制铁死亡,参与其内源性保护机制。