移植肾功能延迟恢复的相关因素分析

【摘要】 　　目的 研究影响本中心移植肾功能延迟恢复（DGF）发生的相关因素并寻找可能预测DGF发生的指标。方法 对象为2004年7月至2005年12月在本中心接受同种异体肾移植手术治疗的150例受者，其中24例发生DGF；对可能影响DGF发生的各项指标进行统计学分析。 结果 受者术前透析类型、PRA水平、性别与DGF的发生无关；单因素和多因素线性回归分析发现DGF的发生与受者术后体内容量指标的变化存在线性关系；Cox风险比例回归模型提示术后第二个24h的尿量可以判断受者移植肾功能的恢复情况。结论 本中心在有效控制DGF影响因素的情况下，发现移植受者术后体内容量的变化与DGF的发生密切相关；而且术后第二个24h尿量对于预测DGF是否发生有重要意义。

【关键词】 肾移植 移植肾功能延迟恢复 统计学分析

　　【Abstract】 Objective To analyze the factors related to the incidence of delayed graft function (DGF) and explore the potential predictors to forecast DGF at our transplant center. Methods 150 recipients receiving cadaveric kidney transplantation between July 2004 and December 2005 were included and the records were statistically analyzed by the different regression models. Results Pretranplantation dialysis mode ,PRA levels and recipient gender were not correlated with the incidence of DGF. The results of the univariate and multivariate regression analysis showed there was a positive relationship between the incidence of DGF and the variables related to post-transplant volume status. The results of the Cox proportional hazards regression analysis suggested urinary volume of the second 24 hour after transplantation was an independent predictor of DGF. Conclusions The incidence of DGF is influenced by post-transplant volume status at our transplant center. Furthermore, urinary volume of the second 24 hr is a valid predictor for DGF.

　　【Key word】 Kidney transplantation Delayed graft function Statistical analysis

　　移植肾功能延迟恢复（Delayed graft function,DGF）是肾移植术后常见的并发症之一，可导致水钠潴留、高钾血症、代谢性酸中毒等问题，增加移植物急性排斥的发生率，从而增加术后的病死率和移植肾丢失率。尽管DGF对长期存活率的影响目前尚存在争议［１，２］，但仍应尽量避免和减少DGF的发生。

　　目前对DGF的发生有预测意义的简易指标，指导临床的诊断和治疗。鉴于以上认识和本中心的移植手术特点，有必要研究影响DGF发生的相关因素并寻找潜在的预测DGF发生指标。

　　1 临床资料
　　
　　1.1 一般资料

　　2004年7月至2005年12月在温州医学院附属第一医院移植中心接受同种异体肾移植手术治疗的150例受者,男96例，女54例；年龄(40.95±11.96)岁，其中24例发生DGF。血管梗阻所致急性肾功能衰竭及梗阻性渗漏性输尿管病变不包括在内。根据国内对DGF临床上的定义，本研究中DGF患者术后1周内连续3d血肌酐值比前一天减少不足10％，在常规免疫抑制治疗和血透治疗后肾功能逐渐恢复，临床上排除了移植肾急性排斥反应的可能。供者和受者配型根据ABO血型相配和淋巴毒、HLA位点配型原则进行。

　　1.2 术后免疫抑制方案

　　受者术中首次常规予甲基强的松龙针10mg/kg静滴，术后逐渐减量至口服8mg/d。手术次日开始服用骁悉2g/d，二次分服。环孢素或者FK506在受者术后血肌酐水平降至300μmol/L时开始口服。

　　1.3 调查DGF的相关因素

　　参照《中国肾移植手册》的标准将术后1周内连续3d血肌酐值比前一天减少不足10％定义为DGF。通过术后血肌酐降至术前水平的1/2的时间［t1/2(Scr)］反映移植肾功能的恢复时间。调查指标包括t1/2(Scr)、术前透析的类型、术前透析维持的时间、术前一周的透析次数、术前血肌酐水平、PRA（群体反应性抗体）检测结果（阳性或阴性，以10％为界）、术中的平均动脉压水平、术后第1个24h尿量和每小时的平均液体进量、术后第2个24h尿量和每小时的平均液体进量、以及术后48h受者体重比术前水平的增加量。

　　1.4 统计学分析

　　使用统计软件包SPSS 13.0对资料进行统计分析：(1)对DGF的发生率和PRA阳性率、术前透析类型以及性别进行卡方检验；(2）以t1/2(Scr)为因变量，其余连续型变量为自变量，对t1/2(Scr)和术前肌酐、术前最近一周透析次数、术前透析时间（月）、年龄、术中平均动脉压、术后第一个24h尿量、术后第二个24h尿量、术后48h体重增加量、术后第1个和术后第2个24h每小时进量分别进行单因素和多因素线性回归分析；3）以t1/2(Scr)为时间因变量，对在回归分析中与t1/2(Scr)相关的自变量进行Cox风险比例回归模型分析。

　　2 结果
　　
　　卡方检验结果见表1；线性回归分析结果见表3。Cox风险比例回归模型的分析结果见表2。表1 χ2检验DGF的发生与性别、PRA和透析类型的关系（略）表2 Cox风险比例回归模型的分析结果（略）注：相对危险度（RR）>1，提示肾功能恢复快；相对危险度（RR）<1，提示肾功能恢复慢　表3 线性回归分析结果（略）3 讨论

　　移植肾功能延迟恢复报道发生率2％～50％，主要是由急性肾小管坏死引起的，两种概念常可以互相换用。目前国际上较多采用的DGF定义是肾移植受者在肾移植术后一周内需要接受血透治疗［1，3］。由于临床医生对于移植术后受者是否需要血透治疗在判断上存在差异，单纯地依据术后需要血透治疗来定义DGF并不确切；而且在受者自体肾有残余功能的情况下，易低估DGF的发生率。根据我国国情，专家认为以术后每天血肌酐下降的百分比来衡量移植肾功能的恢复更有意义，即术后1周内连续3d血肌酐值比前一天减少＜10％定义为DGF。这种定义的优点是等到受者血肌酐降至＜300μmol/L时使用钙调神经酶抑制剂，可减少CNI药物的肾毒性对移植肾功能恢复的影响，排除影响DGF发生的药物因素；而国外的免疫抑制方案常在术后即刻使用CNI药物。因此，本研究中采用国内的定义DGF标准。
　　
　　由于移植肾缺血再灌注损伤机制的存在，移植术后完全避免DGF的发生是不可能的，但是如何有效地减少和避免诱发DGF的各种危险因素，是目前国内外移植医生所关注的。研究发现供者年龄＞50岁、术前高血压和肌酐水平升高的供者与术后DGF的发生有关［4］；移植肾冷缺血时间＞24h也和DGF发生相关［5，6］。本中心在肾移植前对供者进行筛选，供者年龄＜40岁，无高血压和血肌酐升高病史，切取肾脏和移植肾保存都采用标准化过程，移植肾取出后的冷缺血时间最长＜10h。所以，这些因素对本研究对象的影响基本可排除。

　　本研究中男性和女性受者发生DGF的概率分别为15.6％和16.7％，两者不存在差异。以往的研究发现男性受者和DGF的发生率之间存在明显的相关性［6］，可能与男性受者相对于女性受者更普遍和频繁地使用尼古丁而导致血管硬化增加有关。本中心对受者进行术前准备时通过多普勒B超排除有明显动脉硬化的受者，排除受者动脉粥样硬化这个因素对于DGF的可能影响。研究已证实高水平的受者群体反应性抗体（PRA）是DGF发生的一个危险因素［6，7］， PRA＞75%时DGF发生率明显增加［7］。但是本研究中150例受者中PRA＞10%的13例的受者无一发生DGF。这是由于本中心筛选移植受者的过程中，受者PRA水平一般＜10％；而PRA＞10%的终末期肾病受者除了进行严格的HLA配型和淋巴毒试验选择合适供体外，还在术前通过血浆置换降低其PRA水平，术前和术中使用单克隆抗体或多克隆抗体进行免疫诱导。通过以上术前免疫学方面的筛选和准备，减少高致敏受者因素对于DGF发生的可能影响。因此，本研究剔除和减少一些影响DGF发生的因素，将研究重点主要集中在受者容量及尿量变化与DGF之间的关系上。

　　本研究中的单因素线性回归分析发现术后第2个24h尿量、第1和第2个24h每小时液体进量以及术后48h体重增加量与t1/2(Scr)之间存在统计学上的线性关系；多因素线性回归分析结果显示术后48h体重增加量是与t1/2(Scr)的独立相关因素。第1和第2个24h每小时液体进量以及术后48h体重增加量均代表了移植受者术后体内容量的变化，说明肾移植术后短期内的液体进量与移植肾功能的恢复有明显关系，术后容量不足导致移植肾灌注不足将增加DGF的发生率。避免移植受者术后体内容量不足是减少本中心DGF发生比较可行的方法。DGF发生时，受者尿量减少，导致体重明显增加。术后48h体重增加量是少尿的结果，它与t1/2(Scr)独立相关，故尿量减少和DGF间的关系是研究的重点。Cox回归模型的生存分析提示第2个24h的尿量与t1/2(Scr)之间有显著统计学意义，即第2个24h的尿量越多，t1/2(Scr)越短。因此，第2个24h的尿量对于预测DGF是否发生有重要意义。而结果显示术后第1个24h尿量同t1/2(Scr)之间不存在线性关系，不能反映移植肾功能的恢复水平，这是由于受者自体肾有残余泌尿功能，以及术后短时间内渗透性利尿后继发尿量减少现象（缺血再灌注损伤所致）。

　　有研究发现术前不同的透析类型（血透或腹透）对于DGF的发生有显著影响，术前腹透的受者DGF发生率较术前血透的受者更低［7］。其可能机制是腹透相对于血透来说，可使受者在移植前具有更稳定的血流动力学状态，如血压、体液量比较恒定，波动小。在本研究中，血透和腹透两者对DGF发生率的影响无统计学上的差异。本中心的等待移植受者均会对其术前每周血透次数和每次血透时超滤液体量进行监测和调整，并有效使用降压药控制高血压。这些措施都在一定程度上改善了血透受者的血流动力学状态，使受者血压和体重波动范围减小，更接近于腹透受者的状态，使得血透或腹透对于DGF发生的影响差异变小。另外，腹透受者例数较少可能影响统计学分析结果。

【参考文献】
　　1 Colin C Geddes, Y Mun Woo, Alan G. The impact of delayed graft function on the long-term outcome of renal transplantation. J NEPHROL, 2002, 15:17～21.

　　2 Henk?B, Marko JK?M, Johan WD F, et al. Delayed graft function influences renal function, but not survival. Kidney Int, 2000, 58:859～866.

　　3 Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, et al. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet，2004, 364:1814～1827.

　　4 Humar A, Ramcharan T, Kandaswamy R, et al. Risk factors for slow graft function after kidney transplants: a multivariate analysis. Clin Transplant 2002, 16:425～429.

　　5 Snyder JJ, Kasiske BL, Gilbertson DT, et al. A comparison of transplant outcomes in peritoneal and hemodialysis patients. Kidney Int, 2002, 62:1423～1430.

　　6 Lopez-Hoyos M, Fernandez-Fresnedo G, Rodrigo E,et al. Effect of delayed graft function in hypersensitized kidney transplant recipients. Human Immunology 2005, 66:371～377.

　　7 Parzanese I, Maccarone D, Caniglia L, et al. Risk factors that can influence kidney transplant outcome. Transplantation Proc, 2006, 38:1022～1023.