神经系统中的神经降压素

[关键词] 神经系统 神经降压素

健康网讯: 吴 涛 胡随瑜

　　神经降压素（Neurotensin，NT）1973年首先从牛的下丘脑提取，是一种具有

生物活性的单链多肽，其后发现NT也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织

中，如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽，NT具有神经递质、神经调质和局

部激素作用。本文就其化学特点、分布、受体、生物学效应及其神经系统作用机

制作一综述。

　　1 NT的化学本质与合成释放

1973年，Carraway等 ［1］ 在分离牛的下丘脑P物质（Subˉstance P，SP）

时，发现一种新肽，能引起麻醉大鼠裸露皮肤的血管明显扩张，因其来自神经系统

，具有降低血管张力的作用，故命名为神经降压素（Neurotensin，NT）。1975年

，有学者 ［2］ 运用Merrifield固相法首次合成NT，证实其由13个氨基酸残基组

成，分子量是1673。N末端缺少游离的-NH2，C末端可被羧肽酶（Carboxypeptidas

e）水解，其排列顺序如下:焦谷-亮-酪-谷-门酰-赖-脯-精-精-脯-酪-异亮-亮-OH

。NT分子的后6个氨基酸残基具有其全部生物活性，即NT（8-13）（精 8 -精 9 -

脯 10 -酪 11 -异亮 12 -亮 13 ），但NT（8-13）并不是NT在体内产生的降

解片段之一。改变NT分子某个氨基酸，人工合成的NT（8-13）类似物有Eisai复合

物 ［3］ 、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L，均可以通过血-脑屏障。

1987年，Dobner PR等 ［4］ 成功克隆NT基因。人们进一步发现:NT与和它结

构相似的，由6个氨基酸残基组成的神经介素（Neuromedin N，NN）（H-赖-异亮-

脯-酪-异亮-亮-OH），均来自哺乳动物的脑和肠道的同一大分子前体（Precursor

，pro-NT/NN），它们均位于该前体的羧基端，中间被成对的碱性氨基酸赖-精相隔

，前体的中间部分存在另一个蛋白编码区，生成NN样肽（NN-likesequence）。NT

和NN是内切蛋白酶（Endoproteases）作用于同一前体不同切点的产物。此前体在

大脑，主要产生中枢NT和NN;在肠道，主要分解出周围NT和羧基端以NN结尾的大分

子肽—大NN（LargeNN）;在肾上腺，产生NT、大NN和羧基端以NT结尾的大分子肽—

大NT（Large NT） ［5］ 。研究表明 ［6］ ，中枢NT和NN是在脑组织去极化时

释放。和其它神经肽一样，在分泌细胞中，NT既可以单独存在于直径为100nm的大

囊泡内，释放于神经末梢突触结构部位;也可以与5-HT、DA、NE等共存于直径为50

nm的小囊泡内，与这些经典神经递质同时释放，对其分泌、传递信息等发挥调节作

用 ［6］ 。在血脑屏障的薄弱部位中枢NT可能进入血液循环 ［7］ 。胃肠道内

周围NT和大NN是在摄食后被释放入血液循环系统。

2 NT的分布、代谢及受体

NT在中枢及外周神经系统中广泛、非均匀分布，不同动物之间差异较大。在中

枢神经系统中，NT广泛存在于脑组织的神经细胞、纤维和末梢 ［8］ 。人脑中的

NT主要分布于下丘脑、正中隆起、垂体柄、黑质、脑干结构（包括导水管周围灰质

）、蓝斑、中缝核和上下丘之间 ［9］ ，在与精神心理活动有关的下丘脑的杏仁

核、弓状核、边缘系统中的分布尤为密集 ［10，11］ ;其次在大脑皮质（钩回）

、海马、基底神经节、腺垂体、扁桃体和丘脑;三叉神经、视神经和齿状核的分布

最少。在胃肠道，NT分布在消化道粘膜的特异性内分泌细胞—N细胞中，以远端小

肠为主 ［8］ 。NT在心脏主要分布于窦房结、房室结、心房、心室和乳头肌。此

外，还分布于肾上腺髓质、甲状腺及癌组织中。用放免法测定不同性质的抗血清所

检测的NT片段及所得的血浆值不同。从目前有限的文献报道中初步确定血浆中的N

T浓度为20～60pmol/L。NT的生物半衰期约40s，其降解和失活机制现已明确 ［5］

。在血液循环和组织中，NT被作用羧基端的金属内切肽酶（Metalloendopeptid

ases）缓慢灭活，主要降解部位是精 8 -精 9 ，于脯 10 -酪 11 及脯 7 -精

8三处肽键。NN被氨肽酶迅速灭活;大NN的降解机制还不明确。

1990年，Nakanishi等 ［12］ 克隆出第一个NT受体NTS1（旧称NTR-1），并

证明它属于G蛋白偶联受体家族（the family of G protein-coupledreceptors）

。主要分布于黑质、中脑腹侧背盖区等处。几年后，Gully D等 ［13］ 合成首个

非肽类的NT受体拮抗物SR48692，Rostene W等 ［14］ 证实它能阻断一部分NT的

中枢和外周效应，但不能抑制中枢注射NT导致的镇痛和降低体温作用。第二代的拮

抗物SR142948比SR48692的作用强大，Gully D等 ［15］ 证明它可以抑制脑室注

射NT导致的镇痛和降低体温作用。近年，又克隆出了两种新的NT受体:一种是类似

于NTSR1的nts2，仍属于G蛋白偶联受体超家族，分布于嗅觉系统、大脑和小脑皮层

、海马和某些下丘脑核;nts3从结构上完全不同于NTSR1和nts2 ［16］ ，分布于

脑、脊髓、心脏、骨骼肌、胎盘和睾丸，其生理作用尚不明确。在各系统各组织中

的3种受体，其亲合力有高低两种类型，亲合常数分别为0.5nmol/L和9nmol/L，最

大结合容量分别为41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在与靶细胞受体结合时，主要是

其碳末端4个氨基酸侧链与受体疏水集团相互作用的结果。当NT和受体结合后，可

以激活腺苷酸环化酶通过cAMP、Ca 2+ 等作为第二信使而发挥生物效应。

　　3 NT与神经系统

在中枢神经系统，NT具有显著的镇痛、调节多巴胺神经传导、降低体温和刺激

腺垂体激素分泌的作用。并因此和某些疾病的发病有关。

3.1 镇痛作用 NT在脑中分布广泛，包括与痛觉有关的脑区。脑池或脑室注射

极微量NT，可减弱动物对痛刺激的反应，而外周注射则不出现。NT的镇痛作用稍强

于内啡肽，而比吗啡和脑啡肽强千倍。陈家津等 ［17］ 报道了功能性头痛患者

脑脊液NT含量变化，比对照组减少了78.91%;头痛不发作时NT比治疗前头痛发作增

加53.89%，但仍比正常人减少67.54%。其中12例患者进行追踪，经药物治疗头痛症

状消失后，再次抽取脑脊液测定NT的含量时，发现NT的含量均比治疗前头痛发作时

升高，但仍低于对照组。

3.2 NT与情感障碍 从上世纪70、80年代开始，Pert CB等 ［18］ 提出，神

经多肽及其受体构成了受心理影响的精神身体网络，参与脑与身体之间的脑、腺体

、免疫系统的交流网络，并可能是情感机制的生化基础。有学者曾注意到未经治疗

的精神分裂症患者脑脊液中NT含量低，治疗后可回升至正常 ［19］ 。但Weiss

DW等 ［20］ 研究表明，以色列居民在海湾战争中及战后焦虑程度高于战前，同

时血浆NT水平升高。已有的研究 ［21］ 表明，NT可能在多巴胺能系统功能中占

有一席之地。Cechetto DF等 ［22］ 研究表明，应激诱导的心血管功能不良的皮

质定位可能在岛叶，因为岛叶接受来自内脏的神经冲动信息，而其生化机制在于丘

脑杏仁核中核中NT及神经肽Y的介导。

3.3 调节激素分泌 NT参与调节哺乳动物的神经内分泌系统，经用TRH阻断镇静

剂及NT效应证实:NT对前垂体、下丘脑下部的激素分泌具有很强的调节作用，主要

作用于丘脑下部水平。应用RIA和免疫组化技术发现，NT样免疫活性物质分布于下

丘脑和前垂体，在中央隆起也有储存和释放 ［23，28］ ，这证明:NT参与神经内

分泌调节由其分布决定。脑内注入NT能抑制黄体生成素的分泌，增加生长激素分泌

。外周注入NT也能使垂体生长激素、催乳素、促甲状腺素分泌增加。Bozzola M等

［24］ 报道，血浆NT水平是生长激素抑制激素受抑制的外围标志之一。

3.4 降低体温 脑室内或颅内静脉窦中注入微量的NT，即可使啮齿动物的体温

下降，而外周注入NT则无作用。降温的程度与NT的剂量和动物所处环境温度有关。

3.5 NT与神经系统疾病 李晨等 ［25］ 测定了脊髓病变脑脊液13例中，四肢

锥体束征6例，其NT含量比对照组增加14.1倍。而7例脊髓病变性质待诊与对照组相

比无明显变化。有学者曾注意到未经治疗的精神分裂症患者脑脊液中NT含量低，治

疗后可回升至正常 ［19］ 。在老年痴呆病脑脊液神经肽含量变化来看，阿尔茨

海姆病患者脑脊液中精氨酸加压素、β-内啡肽、生长抑素和NT含量比对照组均有

显著降低。随着神经肽的基础和临床研究的不断深入。也将使人们对老年痴呆病机

制会有更多的了解，并为临床治疗奠定基础。

临床测定血浆和脑脊液中NT水平，在研究脑血管疾病方面资料较多 ［24～27

］ ，结果显示:出血性脑血管病患者脑脊液NT含量比正常人增加，其原因可能是

（1）脑部某些疾病因素影响，脑内NT合成增加;（2）脑组织受疾病因素的破坏时

，脑组织中的NT释放并进入脑脊液;（3）可能与出血时脑脊液含血有关。脑血栓形

成所致的缺血性脑血管病患者脑脊液的NT含量比对照组减少，而引起脑内NT合成减

少，释放入脑脊液的NT量降低，导致患者脑脊液的NT含量明显减少。因此，出血性

脑血管病和缺血性患者脑脊液NT含量呈现显著的反向变化，这对两类不同脑血管病

临床的鉴别诊断及治疗措施等方面提供有益的参考。从急性缺血性脑血管病患者血

浆NT含量变化来看:发病后2周内血浆NT含量明显低于正常对照组，并随着病情好转

，而NT 水平恢复正常。血浆NT水平逐渐恢复者均无意识障碍及死亡，结果显示与

预后有关。由于血浆较脑脊液获取容易，便于动态观察，故血浆NT测定为脑血管病

患者提供一个有潜力的临床生化指标。

总之，NT作为多巴胺传导和前垂体激素分泌的神经调质，在大脑中发挥降低体

温和镇痛的作用，并与精神疾病的情绪的变化有关 ［28］ 。NT还有许多生理效

应无法解释，特别是与多巴胺系统的交互作用原理，因此可能还存在许多未知的N

T受体亚型。而且NT类似物作为治疗用药的前景也是值得探讨的。

　　参考文献

1 Carrway R，Leeman SE.The isolation of a newhypotensive peptide，n

euˉrotensin from bovine hypothalami.J Biol Chem，1973，248（19）:6854-

6861.

2 Carraway R，Leeman SE.The amino acid sequence of a hypothalamic p

eptide，neurotensin.J Biol Chem，1975，250（5）:1907-1911.

3 Machida R，Tokumura T，Tsuchiya Y，et al.Pharmacokinetics of nove

l hexapeptides with neurotensin activity in rats.Biol Pharm，1993，16（

1）:43-47.

4 Dobner PR，Barber DL，Villa-Komaroff L，et al.Cloning and sequenc

e analysis of cDNA for the canine neurotensin/neuromedin N precursor.Pr

oc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1987，84（10）:3516-3520.

5 Kitabgi P，De Nadai F，Rovere C，et al.Biosynthesis，maturation，

reˉlease，and degradation of neurotensin and neuromedin N.Ann.New.York

.Acad.Sci，1992，668:30-42.

6 Carraway RE，Mitra SP，Spaulding G.Posttranslational processing o

f　the neuroten-+sin/neuromedin-N precursor.Ann.New.York.Acad.Sci，1992

，400:75-93.

7 许绍芬.神经生物学.上海:上海医科大学出版社，1999，241-244.

8 Polak JM，Bloom SR.The central and peripheral distribution of neu

ˉrotensin.Ann.New.York.Acad.Sci，1982，400:75-93.

9 Cooper PE，Fernstrom MH，Rorstad OP，et al.The regional distribut

ion of somatostatin，substance P and neurotensin in human brain.Brain R

es，1981，218:219.

10 韩济生.神经科学原理.第二版.北京:北京医科大学出版社，1999，858.

11 Chronwall BM.Anatomy and physiology of the neuroendocrine arcuat

e nucleus.Peptides，1985，6（2）:1-11.

12 Tanaka K，Masa M，Nakanishi S.Structure and functional expressio

n of the cloned rat neurotensin receptor.Neuron，1990，4（6）:847-854.

　　13 Gully D，CantonM，Boigegrain R，et al.Biochemical and pharmacolo

giˉcal profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the

neuˉrotensin receptor.Proc nATL aCAD sCI usa，1993，90（1）:65-69.

　　14 Rostene W，Azzi M，Boudin H，et al.Use of nonpeptide antagonists

to explore the physiological roles of neurotensin.Focus on brain neuˉ

rotensin/dopamine interactions.Ann New York Acad Sci，1997，814:125-141

.

15 Gully D，Labeeuw B，Boigegrain R，et al.Biochemical and pharmaco

ˉlogical activities of SR142948A，a new potent neurotensin receptor an

ˉtagonist.J Pharmacol Ep Ther，1997，280（2）:802-812.

16 Mazella J，Zsurger N，Navarro V，et al.The100-kDa neurotensin re

ˉceptor is gp95/sortilin，a non-G-protein-coupled receptor.J Biol Chem

，1998，273（41）:716-736.

17 陈家津.功能性头痛病人脑脊液中NT含量的改变.中国应用生理学杂志，19

92，（1）:74-75.

　　18 Pert CB，Ruff MR，Weber RJ，et al.Neuropeptides and their recept

ors:a psychosomatic network.J Immunol，1985，135（2）:820-826.

19 Kinkead B，Binder EB，Nemeroff CB.Does neurotensin mediate the e

fˉfects of antipsychotic drugs?Biol Psychiatry，1999，46（3）:340-351.

　　20 Weiss DW，Hirt R，Tarcic N，et al.Studies in psychoneuroimmunolo

gy:psychological，immunological，and neuroendocrinological parameters i

n Israeli civilians during and after a period of Scud missile attacks.B

ehav Med，1996，22（1）:5-14.

21 Mathe AA.Neuropeptides and electroconvulsive treatment.J ECT，19

99，15（1）:60-75.

22 Cechetto DF.Identification of a cortical site for stress-induced

cardioˉvascular dysfunction.Integr Physiol Behav Sci，1994，29（4）:3

62-373.

23 Tyler-McMahon BM，Boules M，Richelson E.Neurotensin:peptide for

the next millennium.Regul Pept，2000，2593（1-3）:125-36.

24 Bozzola M，Ntodou-Thome A，Bona G，et al.Possible role of plasma

neurotensin on growth hormone regulation in neonates.J Pediatr Enˉdoc

rinao Metab，1998，11（5）:607-13.

25 李晨.神经降压素脑脊液内含量测定与神经系统疾病的关系.中华神经精神

科杂志，1992，（2）:113.

26 陈家津.脑血管病脑脊液神经降压素含量的改变.基础医学与临床，1991，

11（2）:58-60.

27 翟书涛.神经肽与精神疾病.中华神经精神科杂志，1988，21（4）:246-25

1.

28 谢启文.现代神经内分泌学.上海:上海医科大学出版社，1999，88-90.

　　作者单位:1　100039北京市中西医结合医院神经内科

　　　　　　2　410078中南大学湘雅医院

中华现代临床医学杂志 2004年10月 第2卷 第10A期