大麻素系统在抗氧化应激中的研究进展

大麻素系统在抗氧化应激中的研究进展

李卫 1,3，徐东升 1,3，李宝林 1,3，赵立涛 2，孙宇峰 2，孟庆刚 1， 3

1.哈尔滨市医学科学研究院，黑龙江 哈尔滨 150081

2.黑龙江省科学院，黑龙江 哈尔滨 150010

3.哈尔滨市第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010

大麻（Marijuana,拉丁学名Cannabis Sativa）用以治疗疼痛、呕吐等疾病已经具有几千年的历史^[1]。大麻苜蓿制剂具有潜在巨大的药用价值，其主要活性化合物是大麻素^[2]。最近对大麻素系统的研究和深入了解使大麻素成为一种新的治疗关注焦点^[3]。

相关研究证实，大麻素相关制剂能有效治疗厌食症、疼痛、炎症、肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、胃肠疾病、肝脏疾病、皮肤相关疾病、哮喘等呼吸系统疾病和青光眼等眼疾^[4]，都表明大麻素激动剂/拮抗剂/大麻素相关化合物具有潜在的医用价值^[5]。大量实验结果显示大麻素类物质对人体系统具有保护作用，探索以大麻素作为药物作用靶点，治疗相关疾病成为研究热点。在诸多机制中，大麻素系统在抗氧化，抑制自由基形成作用中效果显著^[6]，本文针对大麻素系统在抗氧化应激中的研究进展进行探讨。

1.大麻素系统

根据大麻素的来源可以将大麻素系统分成三类：一是内源性大麻素配体，主要包括Anandamide、2-AG等；二是植物源性大麻素，数量很多，其中最重要的是△9-THC；三是人工合成的大麻素，包括一些CB1和CB2受体激动剂和拮抗剂^[7]。其中，内源性大麻素与大麻素受体、大麻素代谢酶组成内源性大麻素系统，该系统失衡与相关中枢神经系统^[8]、免疫系统^[9]、消化系统^[10]等疾病有关。

内源性大麻素是花生四烯酸的衍生物，由哺乳动物细胞内的膜磷脂通过水解作用而形成，以N-花生酰乙醇胺 ( AEA) 和 2-花生四烯酸甘油 (2-AG ) 最为重要^[11]。CB1和CB2是大麻素受体中最经典的两类G蛋白偶联受体。CB1主要存在于神经系统中，影响神经系统的神经传递过程，介导大麻素的精神性功能。CB2 主要在免疫系统中表达，尤其在B细胞与自然杀伤细胞中表达丰富，调节免疫系统的发育，减轻疼痛感觉，抑制炎性反应等^[12]。大麻素代谢酶包括脂肪酸酰胺水解酶和单酰基甘油脂肪酶，其中脂肪酸酰胺水解酶可降解 AEA 和 2-AG，而单酰基甘油脂肪酶仅可水解 2-AG^[13-15]。

2.氧化应激损伤

在氧化应激性疾病发生发展过程中，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)的清除障碍或生成过多导致爆发性氧化应激损伤，从而大量消耗细胞内的抗氧化成分，引起细胞还原稳态被打破，继而可引起膜脂质氧化、线粒体损伤和DNA损伤，激活细胞内凋亡或自噬程序^[16]。氧化应激损伤在大麻素系统分布区域相关疾病中有密切联系^[17]。

2.1中枢神经系统

中枢神经系统缺血缺氧导致能量障碍, 细胞内外电解质失衡,大量活性氧(ROS)产生,破坏血脑屏障,并导致细胞结构破坏^[18]。因脑内抗氧化酶水平不足,尤其在脑缺血后, 脑卒中后ROS的增加很难被抑制，氧化应激损伤可引起神经元还原稳态被打破，导致细胞膜和线粒体的损伤，最终可造成细胞死亡^[19]。因此，抑制神经细胞内ROS产生，维持中枢神经系统神经元还原稳态，是治疗氧化应激相关疾病的重要手段。

2.2神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是炎性介质的刺激。微循环障碍时，组织局部缺血缺氧，产生大量酸性炎症物质，不仅导致神经传导异常、诱发疼痛，而且会损伤血管内皮加重微循环障碍，产生恶性循环，最终导致大脑皮层不愉快的情绪反应^[20-21]。

2.3 肝疾病与免疫

肝脏是人体最大的消化器官，虽然不属于免疫系统，但由于其特殊的解剖位置和血管系统，使肝脏在免疫细胞的激活和分化、机体的局部和全身性免疫反应、以及免疫调节等方面具有重要作用^[22]。免疫应答导致的肝损伤是许多肝脏疾病的发病机制，同时也参与各种病因引起的肝纤维化发生^[23]。肝星状细胞是一种特殊状态的成纤维细胞，其活化增殖是肝纤维化形成的中心环节，其活化状态与氧化应激水平密切相关。其活化是肝纤维化发生进程中的关键步骤。抑制肝星状细胞的活化和增生是目前抗纤维化治疗的中心策略。

2.4 青光眼

青光眼是一类以视神经损害为特征的疾病，其共同终点是进行性和特征性的乳头凹陷、萎缩和视野缺损，常常和眼压水平有关。氧化应激在青光眼的发生发展过程中起着重要作用，ROS可能通过损伤小梁网、视乳头及视网膜而导致眼压升高、RGC损伤凋亡，因此可以通过抗氧化剂抑制ROS的生成、清除自由基、增强抗氧化防御系统的功能，对青光眼进行治疗^[24]。

3．大麻素抗氧化应激机制

3．1大麻素成分分析

大麻素是大麻类植物中特有的含有烷基和单萜分子结构的一类次生代谢产物，目前已分离出70多种。其中包含使人致幻成瘾的四氢大麻酚(THC)。大麻植物中几种主要的大麻素成分：四氢大麻酚、大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻环萜酚(cannabichromene，CBC)、大麻酚(cannabinol，CBN)、大麻萜酚(cannabigerol，CBG)及其丙基同系物THCV、CBDV、CBCV和CBGV等

^[25]。其中又以THC和CBD的含量最高^[26]。THC和CBD均能够通过哺乳动物大脑中的CB1和免疫细胞中的CB2受体．行使诸如调节免疫功能、止痛、镇静、镇吐、抗痉挛和减少动脉阻塞等多种功能。从量子化学方法分析，THC、CBD阳离子自由基具有相应共振结构，其中未配对电子主要分布在醚和烷基部分以及苯环上^[27]。这些基团、羟基和双键，有助于增加HOMO值和降低电离电位（IP）和羟基键解离能（BDEOH）值。这些基团、自由基的共振结构是其稳定性的决定因素。THC的抗氧化活性与苯酚邻位的环己烯基相关，表明THC分子显示出比CBD更高的抗氧化能力^[28]。

3．2 大麻素系统在相关疾病中的抗氧化应激作用

大麻素系统是一种新的细胞间传递信号的网络系统，在相应系统氧化应激损伤反应过程中发挥重要的调节作用。

AEA是一种内源性大麻素，作为一种潜在的神经保护剂，被用于治疗氧化应激引起的中枢神经系统疾病。Woodhams SG研究发现AEA可通过激活CB1受体，显著减轻氧化应激损伤和短暂性脑缺血引起的神经损伤。与此同时，还减低了神经细胞内ROS含量，表明AEA可在CB1介导下，通过减少细胞内ROS含量和维持神经元还原稳态，发挥神经保护作用^[28]。针对周围神经损伤引起的神经性病理性疼痛，Jaggi AS等证实以氧化应激为治疗靶点，内源性大麻素成为潜在有效的治疗药物^[29]。

3.3 大麻素抗氧化信号通路

内源性和外源性大麻素在体内、体外的许多神经损伤模型中已证明通过不同信号通路发挥了抗氧化保护作用。OLGly能够通过激活CB1受体和增强胰岛素介导的Akt信号通路，增加了p-Akt/Akt和p-FoxO1 / FoxO1的比例，促进3T3-L1脂肪生成，在增加胰岛素敏感性和抑制肥胖和糖尿病方面具有潜在作用。

4.大麻素与其他药物联合应用

AEA联合DDP对肺癌Ａ549细胞的增殖具有显著的抑制作用，并可诱导细胞凋亡，在一定范围内呈量效关系，且两者联合应用具有相加或协同作用。大麻素受体（CB1）的拮抗剂AM251 能逆转尼古丁对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤的保护作用。尼古丁可以提高大鼠脑中内源性大麻素（2-AG 和AEA）的含量并使其受体（CB1）上调，证实内源性大麻素系统参与了尼古丁预处理的神经保护效应之中^[30]。单药的不良反应和继发耐药会影响患者的治疗效果，大麻素系统联合用药或能增加疗效和减轻单药的不良反应，因此探索联合药物的新组合，对提高患者的生存率和生活质量具有重要的意义。

5.大麻素应用前景

大麻素系统在抗氧化应激损伤中发挥重要的调节作用，具有潜在的临床应用价值，进一步研究大麻素抗氧化应激的调控机制将对一些相关疾病的治疗和提供新靶点和新思路。

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通讯作者 ：孟庆刚　E-mail ：liwei9129@126.com

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