二甲双胍类药物对2型糖尿病及糖尿病前期患者大血管事件影响的系统评价

二甲双胍类药物对2型糖尿病及糖尿病前期患者大血管事件影响的系统评价

马强

长沙医学院湖南长沙410219

【摘要】目的讨论二甲双胍类药物对2型糖尿病及糖尿病前期患者大血管事件的影响〔方法按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，检索关于二甲双胍类药物对2型糖尿病或糖尿病前期患者大血管系统影响的临床随机对照试验，对照治疗包括安慰剂或阳性对照药物，其随访时间至少1年以上、由两位研究者独立地对符合纳入标准的试验进行质量评价和资料提取、采用下列指标对二甲双胍类药物对2型糖尿病及糖尿病前期患者大血管系统的影响进行Meta分析：全因死亡、全部心血管事件、心肌梗死事件、心力衰竭事件、心血管死亡事件、脑卒中事件、周围血管事件结果5个试验符合纳入标准，包括11871例2型糖尿病及糖尿病前期患者、长期二甲双胍类药物治疗与其它对照治疗比较，可能增加其心力衰竭事件（P<0.01）的发生率，但是对其全因死亡事件（P=0.42）、全部心血管事件（P=0.11）、心肌梗死事件（P=0.09）、心血管死亡事件（P=0.80）、脑卒中事件（P=0.18）及周围血管事件（P=0.32）发生率的影响差异无统计学意义〔结论二甲双胍类药物治疗糖尿病及糖尿病前期患者可能增加心力衰竭事件的发生，对于全因死亡事件、全部心血管事件、心血管死亡事件、脑卒中事件、周围血管事件等影响不大；而对于心肌梗死事件则有一定的增加其风险的趋势，但差异并不显著。

【关键词】2型糖尿病；二甲双胍类药物；大血管事件；心血管风险；系统评价

糖尿病已成为严重威肋、人类健康的世界性疾病，二甲双胍类药物曾广泛应用于临床治疗2型糖尿病。2007年5月Nissen与Wolski发表了关于二甲双胍类药物增用，在中国没有明确的使用规范[1]。为了能够为糖尿病的床治疗提供循证医学证据，更好地为患者服务，现对现有临床试验结果进行综合评价。

1资料与方法

1.1一般资料

按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，从Cochrane图书馆临床对照试验注册中心CCTR（2011年第1期），MEDLINE（1950-2011）及EMBASE（1950-2011）检索关于二甲双胍类药物对2型糖尿病或糖尿病前期患者大血管系统影响的临床随机对照试验，纳入对象不受糖尿病年龄、性别、病程、血糖控制情况及种族和心血管疾病史等限制，对照治疗包括安慰剂或阳性对照药物，随访时间至少1年以上，结局主要指标包含全因死亡率和大血管事件，包括全部心血管事件、致死性或非致死性心肌梗死、新发的或加重的心力衰竭、因心血管事件引起的死亡、脑卒中、周围血管事件，次要指标包括低血糖事件发生率以及其他不良反应，包括水肿、骨折、恶性肿瘤等。最终确定符合以上纳入标准的临床试验为5篇[l-3]。

1.2方法

按照已制定的检索策略进行电子检索和手工检索，初检在CCTR检索到808篇，MEDLINE检索到3907篇，EMBASE检索到3347篇，通过初筛和全文筛选，最终纳入5个临床随机对照试验，排除原因有：试验设计不符合纳入标准和试验目的、二甲双胍类药物血糖控制干预与对照治疗无比较、试验无大血管事件报道、重复发表文献、随访时间不足等。由两位研究者独立地对符合纳入标准的试验进行质量评价和资料提取，并对计数资料进行Meta分析。

1.3评价指标

采用下列指标对二甲双胍类药物对2型糖尿病及糖尿病前期患者大血管系统的影响进行评价：全因死亡、全部心血管事件、心肌梗死事件、心力衰竭事件、心血管死亡事件、脑卒中事件、周围血管事件。

1.4统计学方法：使用Reviewmanager5.0软件进行Meta分析。计数资料采用危险比（riskratio，RR）为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间（con-fidenceinterval，CI）表示，采用卡方检验对各纳入试验进行异质性检验，当试验间存在足够的同质性，且IZ小于0.5时对研究结果采用固定效应模型进行合并分析。反之，对有统计学异质性的研究结果采用随机效应模型进行合并分析，设P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

本系统同时评价了长期二甲双胍类药物治疗的不良反应。二甲双胍类药物治疗组与对照治疗组相比较，水肿事件的发生率为后者的1.89倍，其低血糖事件发生率为磺脉类药物的一半，平均骨折事件发生率为后者的1.62倍，恶性肿瘤发生率两组之间差异无统计学意义（P=0.18），这提示二甲双胍类药物治疗与对照治疗相比可能增加水肿和骨折事件的发生风险，低血糖的发生风险可能比磺脉类药物小，对恶性肿瘤的发生率无明显影响。根据本系统评价的研究结果表明，二甲双胍类药物与对照药物相比可能增加心力衰竭事件的发生风险，对于全因死亡事件、全部心血管事件、脑卒中事件、心血管死亡事件、周围血管事件等的影响则不大，而对于心肌梗死事件则仅看到增加其风险的趋势，但差异未达到统计学意义。

对于全部心血管事件，二甲双胍类药物与安慰剂组相比较，可能增加全部心血管事件的发生风险，两者差异有统计学意义。二甲双胍类药物与其它降糖药物相比，发生全部心血管事件的风险并未增加，两者差异无统计学意义，提示二甲双胍类药物本身也许增加心血管事件的发生率，但风险并不高于其它降糖药物。长期二甲双胍类药物血糖控制和对照治疗相比没有显著增加其全因死亡的发生率。虽然二甲双胍类药物能增加心力衰竭事件的发生，因心力衰竭所致的死亡率也相应增高，但它对糖尿病积极的降糖作用可能可以延缓糖尿病的发展和减少并发症的发生，二甲双胍类药物并不增加全因死亡的发生率或许与此有关。二甲双胍类药物血糖控制与对照组治疗相比较，其脑卒中事件、周围血管事件发生率差异均无统计学意义。

3结论

本次研究采用定量的系统评价方法，严格按照Cochrane系统评价最新指南对二甲双胍类药物在2型糖尿病及糖尿病前期治疗中的安全性予以评价，结果显示：对于不分年龄、不分糖尿病病程、不分有无大血管疾病史等危险因素的糖尿病及糖尿病前期患者，二甲双胍类药物相比于其它降糖药物治疗可能显著增加心力衰竭事件的发生风险，分析原因可能与二甲双胍类药物有增加液体储留的风险有关[3]。对于全部心血管事件、心肌梗死事件、心血管死亡事件的发生率，二甲双胍类药物的影响可能不大。Nt55cn等[2，3]的荟萃分析研究所示二甲双胍类药物增加心肌梗死的发生风险，本系统评价未得到相同结果。虽然心肌梗死发生率有一定的增加趋势，亚组分析显示与安慰剂对照组比较，与阳性药物对照组比较，但差异均无统计学意义，提示二甲双胍类药物对冠状动脉梗塞的影响可能不大，心肌梗死有可能是糖尿病本身疾病发展到一定阶段的产物，目前研究所掌握的资料不能提供二甲双胍类药物与心肌梗死发病率关系的确切结论。

参考文献：

[1]二甲双胍治疗糖尿病的风险和收益[J].中国医药导刊，2012，05：839.

[2]张盈.二甲双胍、格列齐特对糖尿病患者的治疗效果比较[J].海峡药学，2013，08：115-116.

[3]廖彩霞，骆松梅，吴丽兰，徐璐敏.瑞格列奈治疗2型糖尿病38例[J].医药导报，2006，02：122-124.

[4]裴瑞泽，周强，袁国胜，李文.老年糖尿病合并陈旧性心肌梗死患者新近发生冠状动脉事件的相关因素分析[J].陕西医学杂志，2003，09：793-794.

[5]于力，刘怀霖，裴瑞泽，杨庆之.老年糖尿病合并陈旧性心肌梗死患者新近发生冠状动脉事件的相关因素分析[J].中国全科医学，2003，05：372-376.

作者简介：

马强，长沙医学院13级本科临床12班学生。