吉非替尼联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效分析

吉非替尼联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效分析

章晓洁王利（通讯作者）

章晓洁王利（通讯作者）

（上海市宝山区罗店医院上海201908）

【摘要】异位妊娠存在多种不同的治疗方案。甲氨蝶呤是目前治疗异位妊娠的首选药物。而手术治疗却存在较高的风险。最近，一些研究显示吉非替尼结合甲氨蝶呤可以提高药物治疗的水平和降低手术的几率。吉非替尼是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。对于输卵管异位妊娠，吉非替尼联合甲氨蝶呤较单用甲氨蝶呤患者的平均恢复时间明显缩短。目前报道已知的副作用为67%的患者有痤疮样皮疹，42%患者有腹泻，持续时间较短。吉非替尼联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠有较高的临床应用价值，而对于是否适用于非输卵管异位妊娠或绒毛膜癌等，目前仍需要进一步的临床试验及研究。

【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；非输卵管异位妊娠

【中图分类号】R714.22【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）20-0016-02

【Abstract】Medicalmanagementforectopicpregnancyissubjecttosubstantialvariationswithdifferentprotocolsandvariousroutesofadministration.Regardlesstheprotocolused,methotrexateiscurrentlythemedicaltreatmentofchoiceforectopicpregnancy.Theriskofarescuesurgeryisamainconcern.Recently,somestudiessuggestedcombininggefitinibandmethotrexatetoimprovemedicaltreatmentandtodecreasetheneedforreinjectionandforadditionalsurgery.GefitinibisanorallyadministeredEGFreceptor-tyrosinekinaseinhibitor.Fortubalectopicpregnancy,medianrecoverytimewasshorteraftercombinationtreatmentwithgefitinibandmethotrexate.Toxicityreportedwithcombinationtreatmentwasacneiformrashin67%ofcasesanddiarrheain42%.Theywerealwaystransientandareknownsideeffectsofgefitinibpreviouslydescribedinlungcancer.Thesepreliminaryresultsareverypromisingbutneedtobeexploredfurtherbeforewidedistribution.Forectopicpregnancy,combiningtreat-mentseemstobeinterestingbutresultsofthefirstrandomizedtrialhavetobeevaluatedfirst.Forotherindications,suchasnon-tubalectopicpregnancyorchoriocarcinoma,randomizedstudiesareneededbeforewideuseofthecombinationincurrentpractice.

【Keywords】EGFreceptor-tyrosinekinaseinhibitor;Non-tubalectopicpregnancy

异位妊娠的发生率在妊娠中约占1.5%～2%。目前认为有四种不同的治疗方式：保守治疗，药物治疗，保守手术和根治性手术。对于不同方式的选择，仍然是一个争论的话题，并没有明确的治疗指南。而受限于医疗条件及手术方案的选择，药物治疗更容易被患者所接受，是首选的治疗。药物治疗依赖于早期诊断。目前治疗异位怀孕的药物中，甲氨蝶呤是首选的药物。有时需要多次注射，但10～25%的患者注射甲氨蝶呤后，仍需要进一步手术处理。最近,一些研究显示将吉非替尼和甲氨蝶呤联合适用，可以提高药物治疗的效果和减少再次手术的几率[1]。本文主要探讨甲氨蝶呤联合吉非替尼在输卵管及非输卵管异位妊娠中的疗效和安全性，及联合应用后患者的耐受性及是否甲氨蝶呤需要进行额外注射及进一步手术治疗。

1.吉非替尼

吉非替尼是一种口服EGF（表皮生长因子）受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于乳腺癌中癌和非小细胞型肺癌。这种药物可以选择性地抑制表皮生长因子酪氨酸激酶结构域受体和阻断信号转导途径在肿瘤细胞增殖过程中的作用[2]。正常人胎盘表皮生长因子受体表达水平超过平均组织表达水平的30倍以上。是恶性组织外最高的表皮生长因子受体表达。在异位妊娠的胎盘也被证实具体高表达的受体存在。

2.吉非替尼的影响

临床前研究评估甲氨蝶呤联合吉非替尼相比单用甲氨蝶呤与单用吉非替尼对胎盘细胞生长的抑制作用。研究发现单用甲氨蝶呤抑制胎盘细胞生长的作用具有剂量依赖性，而单用吉非替尼对胎盘细胞生长的抑制作用较弱。相比之下，甲氨蝶呤联合逐渐增加剂量的吉非替尼，有一个有效的添加剂浓度的影响。这研究还表明，氨甲蝶呤联合吉非替尼不仅可以抑制细胞的生长，但也引起细胞死亡[3]。试验研究在小鼠皮下注入人胎盘细胞，和宫内早孕细胞的比较。甲氨喋呤剂量依赖性反应性与吉非替尼相似。而联合应用较单用效果有明显的反应。

3.效果

一阶段研究中，选取十二例异位妊娠妇女，治疗使用甲氨蝶呤（50毫克/平方米，肌肉注射）和吉非替尼（250mg口服，1天剂量，选取三名妇女，3天剂量，1、2、3天各服一次剂量，选取3名妇女，和七天剂量，1、2、3、4、5、6、7次各服一次剂量，选取6名妇女）。12例中10例患者（83%）通过联合应用氨甲喋呤和吉非替尼解决了异位妊娠，10例中其中1例补充注射了甲氨蝶呤。相比71历史对照组单用甲氨蝶呤治疗异位妊娠，人绒毛膜促性腺激素4日和7天治疗后的妇女的水平联合治疗组明显降低（P＜0.05）和平均恢复时间为11天，较单用甲氨蝶呤明显缩短（P=0.02）。二期开放式多中心临床试验联合吉非替尼（250毫克口服，每日7天）和甲氨蝶呤（50毫克/平方米），肌肉注射）治疗异位妊娠。这个研究在2013年发表，对于非输卵管异位妊娠，霍恩等人曾发表用甲氨蝶呤和吉非替尼治疗非输卵管性异位妊娠。病例组中选取了八名妇女入组病例，五例异位妊娠，三例为剖宫产术后异位妊娠。8例中无病例需进一步的手术补救治疗，有五名妇女使用了2次甲氨甲蝶呤注射（其中三个，因为在1和4天之间血清HCG显著升高；另2例使用后4～7天血HCG没有下跌超过15%。

4.讨论

这些初步的结果是非常有前途的，但需要进行进一步的广泛探讨。吉非替尼治疗输卵管异位妊娠已经引起了关注。甲氨蝶呤和吉非替尼治疗非输卵管性异位妊娠增加了药物治疗的成功率，降低了再次手术的几率，明显减少住院时间和医疗成本[4]。由于存在较高的副反应，对于术后是否使用甲氨蝶呤目前存在争议，而吉非替尼可以抑制滋养细胞的持续生长。对于术后使用可以起到更好的效果，已被证实为有效和安全。另一个值得关注的是药物治疗非输卵管妊娠的异位妊娠，存在一定的出血风险。氨甲蝶呤联合吉非替尼对再次妊娠率有无影响需要进一步的评估及探讨，而对再孕胎儿的影响亦需要进一步的评估[5]。

5.结论

吉非替尼联合甲氨蝶呤联可能会是异位妊娠药物治疗的未来。不过大范围的广泛应用还需要第二阶段和第三阶段临床研究结果证实。而对于治疗其他的如非输卵管异位妊娠或绒毛膜癌，好需要进一步的随机对照试验研究。

【参考文献】

[1]ChangJ,Elam-EvansLD,BergCJ,HerndonJ,FlowersL,SeedKA,etal.Pregnancy-relatedmortalitysurveillance–UnitedStates,1991-1999.MorbidityandmortalityweeklyreportSurveillancesummaries.2003;52(2):1-8.

[2]FarquharCM.Ectopicpregnancy.Lancet.2005;366(9485):583-591.

[3]CapmasP,BouyerJ,FernandezH.Treatmentofectopicpregnanciesin2014:newanswerstosomeoldquestions.FertilityandSterility.2014;101(3):615-620.

[4]deBennetotM,RabischongB,Aublet-CuvelierB,BelardF,FernandezH,BouyerJ,etal.Fertilityaftertubalectopicpregnancy:resultsofapopulation-basedstudy.FertilityandSterility.2012;98(5):1271-1276.e1-3.

[5]FernandezH,Capella-AlloucS,AudibertF.Successratesofmethotrexateinectopicpregnancy?FertilityandSterility.1998;70(3):596-597.