粒细胞集落刺激因子治疗他巴唑致粒细胞缺乏症疗效观察

粒细胞集落刺激因子治疗他巴唑致粒细胞缺乏症疗效观察

刘劲旅

刘劲旅(山东临沂市兰山区金雀山街道社区卫生服务中心276004)

【摘要】目的探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对他巴唑所致粒细胞缺乏症(简称粒缺)的疗效。方法对我院十余年来收治的46例因服他巴唑而致粒缺患者，采用常规升白细胞治疗（对照组）和G-CSF治疗（治疗组），观察两组疗效。结果白细胞恢复情况：口服升白细胞药物者(对照组)，白细胞开始上升时间为4～9d，平均(6.13±1.46)d，白细胞上升至正常时间为11～20d，平均(14.23±2.17)d,而用rhG-CSF/rhGM-CSF-者(治疗组)，白细胞开始上升的时间为1～5d，平均(2.46±1.13)d，白细胞上升至正常的时间为3～7d，平均(5.14±1.36)d，两组间两者比较有显著统计学差异(P均<0.001)，治疗组白细胞恢复明显较对照组迅速。结论与口服升白细胞药物相比较，应用rhG-CSF/rhGM-CSF是治疗他巴唑致粒细胞缺乏症的一种迅速而有效的方法，主张尽早使用，以利积极控制感染，减低其病死率。

【关键词】甲状腺功能亢进症抗甲状腺药粒细胞缺乏粒细胞集落刺激因子

粒细胞缺乏症可见于抗甲状腺药物治疗的任何时间，多发生在用药后1～3个月[1]，若不积极治疗或治疗无效，可引起严重感染，甚至危及生命。国内外有关粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗粒细胞缺乏症的报告较多，对抗甲状腺药物致粒细胞减少症，用G-CSF治疗疗效显著。本研究对我院从1994年1月至2006年10月收治的Graves病ATD所致白细胞减少症46患者，其中27例采用rhG-CSF治疗，其余19例采用口服升白细胞药物(利血生、鲨甘醇、维生素B4等)，两种治疗方法对比发现，应用rhG-CSF治疗组收到更好的临床疗效。

1资料与方法

1.1病例选择选取我院从1994年1月至2006年10月收治的明确诊断为弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(Graves病)患者46例。其中男性8例,女性38例,年龄19～56岁，平均(36.6±8.2)岁。服用抗甲状腺药物前血中性粒细胞数量正常，服用抗甲状腺药物后，患者中性粒细胞计数(0.08～0.421)109/L(2次细胞计数)，排除先天性或免疫性粒细胞缺乏症、最近的感染史、化疗、放射性接触及其他血液系统疾病史。发热42例，咽痛32例，尿路感染7例，扁桃腺肿大18例，败血症7例，肺脓肿1例，感染中毒性休克1例。

1.2仪器和用药方法：甲状腺功能测定采用化学发光仪(德国拜耳公司)。血常规测定采用人工血细胞计数。所有患者服他巴唑前血白细胞均正常。发生粒缺后立即停用他巴唑，隔离防护，对症支持治疗基础上，对照组：共19例，口服升白细胞药物(利血生、鲨甘醇、维生素B4等)；治疗组：共27例，给予利可君(商品名：惠尔血)，G-CSF150～300μg，每日1次皮下注射，第1次应用G-CSF12-24小时复查血常规，以后每天复查血象，直至血中性粒细胞>2.0×109/L考虑停药。

1.3统计学方法计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，两组比较采用t检验，计数资料采用x2检验，等级资料采用秩和检验。

2结果

40例(87%)口服他巴唑30mg﹒d-1，6例(13%)服他巴唑20mg﹒d-1。46例粒缺出现于服他巴唑后3～22周，平均(7.72±4.27)周，其中33例(71.7%)发生在服药后4～12周。白细胞恢复情况：口服升白细胞药物者(对照组)，白细胞开始上升时间为4～9d，平均(6.13±1.46)d，白细胞上升至正常时间为11～20d，平均(14.23±2.17)d,而用rhG-CSF/rhGM-CSF者(治疗组)，白细胞开始上升的时间为1～5d，平均(2.46±1.13)d，白细胞上升至正常的时间为3～7d，平均(5.14±1.36)d，两组间两者比较均有显著统计学差异(P均<0.001)，治疗组白细胞恢复明显较对照组迅速。治疗组有18例（占66.7%）出现感染情况，对照组均出现感染情况（100%），治疗转归：19例用口服升白细胞药物者，其中3例死亡。1例因肺脓肿、心力衰竭死于粒细胞缺乏症第6天；2例因感染性休克分别死于粒细胞缺乏症第3天和第5天，病死率达15.8%，而27例用rhG-CSF/rhGM-CSF者中，无1例发生死亡。见表1。

表1治疗组和对照组治疗前后中性粒细胞数及恢复时间比较(-x±s)

注：与治疗前比较，P<0.05；中性粒细胞开始上升时间比较，P<0.05；中性粒细胞恢复正常时间比较，P<0.01。

3讨论

弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(Graves病)是内分泌常见病，抗甲状腺药物导致粒细胞减少症临床并不少见，若不积极治疗或治疗无效，可呈进行性下降而致粒细胞缺乏，易致严重感染，临床最早出现的症状以咽痛、发热为主，本研究中对照组升白细胞过程中均出现感染情况，其中3例死亡，而治疗组中有66.7%的患者出现感染情况，无一例死亡，因此对于粒缺病人，应尽早应用rhG-CSF治疗，能显著降低死亡率。抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏可见于治疗的任何时间，一般多在用药后1～3个月[1]。他巴唑致粒细胞缺乏症是临床少见病，其发生率为0.1%～0.6%[2]，无性别差异，预后不良，其引起粒细胞缺乏和剂量明显相关[3]。本组46例死亡3例,病死率6.5%，与近期文献报道病死率达5%相近。抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏症机制尚不明确，目前主要与下述因素有关：①药物对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞生长，影响其核酸代谢，从而使粒细胞成熟障碍，产生粒细胞减少，有时甚至可同时抑制红细胞，血小板生成，导致再生障碍性贫血，病情轻重与剂量有关。②药物致免疫损伤，药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，刺激机体产生引起粒细胞凝集的抗体IgG、IgM或形成免疫复合物，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻,也可直接破坏成熟粒细胞。③遗传因素，国外研究发现服用他巴唑后发生粒细胞缺乏的甲亢患者，HLA-DRB1*08032基因阳性率明显高于服药后血白细胞计数正。对于粒细胞缺乏患者必须立即停用抗甲状腺药物，应及早给予有效的升高粒细胞药物治疗，以缩短治疗时间，减少费用及病死率。G-CSF是利用基因工程技术合成的多肽类生长因子，能促进造血祖细胞向中性粒细胞分化和增值，促使成熟的粒细胞向外周血释放，加强粒细胞的趋化及吞噬作用，国内外众多资料表明G-CSF具有良好的升白细胞的作用。

总之，粒细胞缺乏症多发生于应用抗甲状腺药物后1～3个月，故在使用标准剂量的抗甲状腺药物治疗3个月内需积极复查血常规，以避免严重粒细胞缺乏症出现。对出现粒细胞缺乏症的甲状腺功能亢进症患者一般不换用另一种抗甲状腺药物治疗应改为放射性碘治疗或手术。粒细胞缺乏症一旦发生应立即停用抗甲状腺药物，入隔离病房，及早应用G-CSF及有效抗生素加用一般升高白细胞药物辅助治疗，以缩短病程，降低费用，减少病死率。

参考文献

[1]高绪文，李继莲.甲状腺疾病[M].北京:人民卫生出版社,1999.101.

[2]GebnerMM,BenkerG,LederbogenS,etal.Antithyroiddrug-inducedagramulocytosis[J].EndocmolInvest,1994,17(7):29..36.

[3]KumikoTsuboi,HajimeUeshiba,etal.Therelationofinitialmethimazoledosetotheincidenceofmethimazole-inducedagranulocytosisinpatientswithGraves'disease.Endocrinejournal，2007,54卷,第1期,39-43.