Chiari畸形研究新进展

Chiari畸形研究新进展

钟冬胜杨福兵

钟冬胜杨福兵（泸州医学院附属医院神经外科四川泸州646000）

Chiari畸形在医学史上被认为是一种很少见的疾病，由于核磁共振及其他检查手段的应用，意外的发现该病具有较高的发病率，Chiari畸形是胚胎早期神经管发育不全引起的一组出生缺陷性疾病，具有多种发病因素、病理变化和临床表现。据美国国家卫生研究院(NIH)统计发现人群中的发病率达0.1%-0.8%，最新数据指出美国有超过300万名Chiari畸形患者[1]，Leslie[2]等运用核磁共振检查，于1997年-1998年在美国北加利福尼亚凯撒地区的741825名20岁以下青少年中做了一次随机抽样调查，在5248名青少年样本中，发现有55名患有Chiari畸形。Chiari畸形在儿童中的疾病谱中越来越受到重视，由于检查手段的多样化和准确性不断提高，更多症状隐匿的患者被诊治和报道。

Chiari畸形的主要宏观解剖特征有：小脑扁桃体下疝伴小脑发育不良、后颅凹狭窄、脑干受压、枕骨大孔狭窄和齿状突上移、脑脊液循环障碍伴脑积水、脊髓空洞形成和脊髓脊膜膨出。小脑扁桃体下移超过枕骨大孔3-5mm被定义为小脑扁桃体下疝，是诊断Chiari畸形的重要依据。基于核磁共振技术上的微观结构改变，脑白质纤维损害、脑室扩张及脑脊液转轨等微观结构的改变与脑功能障碍密切相关，脑白质纤维完整性反映树突、轴突和髓鞘的微观解剖和生理功能，是最主要的观察指标,有重要的临床价值。在病变的不同时期，随着微观病变的渐进性加重，导致广泛、非典型性的中枢神经功能障碍症状出现，患者常常因为脑干功能紊乱而死亡，神经组织的微观结构改变是脑功能障碍的病理生理变化基础，脑白质纤维微观病变弥散张量空间图像的出现，使早期的手术治疗成为现实，及时的外科治疗可以有效改善脑功能障碍，阻止病变进一步发展，并在短期内显著缓解患者症状。本文采用检索词chiarimalformationfunctionDTI在医学在线数据库Medline-Pubmed搜索2009年以来发表的相关文献（主要收录研究性文章，部分文献追溯到2004年），重点阐述Chiari畸形脑功能障碍与微观病变的关系。

1发病机制

1.1发育障碍：在孕期有多种因素导致胚胎神经系统的异常发育，包括家族遗传特征、暴露的化学和有毒物质环境、维生素和营养物质缺乏（比较肯定的是维生素E和维生素A缺乏）、药物及毒品滥用、过度饮酒、病毒感染、物理射线等。多年以来，有多种理论被提出用来阐述Chiari畸形，但没有一种理论能够完全解释Chiari畸形的发病机制，目前有学者对以上理论进行了概括总结提出以下观点[3]：在胚胎早期由于囊泡的发育障碍使神经管闭合不全，导致小脑和后颅凹的畸形发育，使脑室系统和脊髓中央管的发育畸形及压力异常。胚胎期的脑室发育受到抑制、扩展受限，并显著降低后颅凹骨组织的增生和扩大，主要表现在枕骨基底部的生长迟缓，枕骨双侧部、枕骨鳞部和斜坡发育不全，后颅凹容积变小，脑组织生长速度高于骨组织，导致脑干和小脑组织的拥挤、压缩，形成垂直和前后的脑组织位移。由于骨骼发育不全，使寰枢关节和寰枕关节不稳定，导致齿状突上移，后颅凹容积进一步变小。严重畸形可出现中脑和脑桥的异常、四脑室和延髓下降、脊柱裂及脊髓脊膜膨出。Chiari畸形患者在早期即出现大脑皮质发育不全，脑回的厚薄及走行均有不同程度的改变，神经电生理功能和微观结受到损害，随着病情进展，大脑认知和行为功能障碍的表现逐渐明显。

1.2脑脊液循环障碍：生理状态下随着呼吸节律和心脏搏动，枕颈内容组织有一定范围的上下位移，脑脊液的流量是规律的双向波动。由于后颅凹容积减小、小脑扁桃体下疝形成及枕骨大孔狭窄，脑脊液流动空间的低顺应性很容易导致枕骨大孔水平的蛛网膜下腔闭塞粘连，使脑脊液流量减少、流速改变、脑脊液变为单向流动或阻塞，导致颅内压和椎管内压分离，使脊髓蛛网膜下腔和髓内静脉压力增高，髓内细胞外液吸收障碍，形成脊髓中央管扩大、脊髓空洞和脑积水[4]。脑积水和颅内压的增高对脑功能障碍起着极为重要的作用，最明显的微观结构变化是白质纤维的水肿、变性、硬化和萎缩，造成静脉回流障碍及脑脊液吸收障碍，不断扩张的脑室使脑实质的萎缩进行性加重，致使病变进入恶性循环。Hentschel[5]等利用心搏同步磁共振成像（PCMR）和计算流体动力学（CFD），模拟Chiari畸形的脑脊液循环障碍，该模型通过计算脊髓空洞和蛛网膜下腔的空间结构，探测脑脊液的压力梯度和波形、并对脑脊液的空间和时间流速特性进行测量。发现不同患者的脑脊液流体动力学特性有明显的不同，该研究提示此模型是客观评价脑脊液循环障碍的一个途径。

2遗传学背景及动物模型

2.1致病基因的研究：Chiari畸形是常染色体隐性遗传或不全性显性遗传性疾病，家族遗传倾向明显。目前尚未找到明确的Chiari畸形致病基因，近年来，科研人员对这方面做了有益的探索。Clare[6]等认为Hox基因家族的Mhox基因控制枕骨的发育，在小鼠的Hox2.3基因变异可以导致潜在的Chiari畸形，表现为枕骨发育不良或增生紊乱，并伴有蝶骨发育缺陷，PAX基因群的PAX1基因变异也能导致Chiari畸形，该基因支配颈枕过渡带的骨骼发育。Gripp[7]等发现原癌基因HARS与Chiari畸形相关，HARS基因变异使细胞生长和增殖紊乱，导致脑和脊髓组织的过度生长，临床有报道此基因变异出现Chiari畸形的后颅凹发育缺陷、脊髓空洞、脑室扩大和小脑扁桃体下疝，并伴有巨头综合征。Wojcik[8]等认为基因Suz12多梳蛋白表达异常可以导致脊柱裂、小脑及脑干畸形和脑积水，研究人员利用敲除Suz12杂合子成功建立了小鼠的Chiari畸形模型。Schaaf[9]等人发现在3名脊髓空洞的患者中有16P11.2(chr16:29528190-3010784)位点的基因异常,并有579kb的基因片段缺失或排列紊乱，患者除了有Chiari畸形的体征外还伴有认知功能障碍、自闭症及行为障碍。Christophe[10]等认为3P13-14.1位点FOX1基因的缺失亦能导致Chiari畸形，并伴随运动功能、语言功能发育迟缓及癫痫样放电。Bayrakli[11]等报道发现一名Chiari畸形的患者同时患有Duane,s眼球内收综合征，运用基因阵列比较及RT-PCR分析发现该患者5P13.3-13.2位点基因片段缺失，该基因片段缺失可以导致潜在的软骨和骨骼生长发育不良，并会导致神经轴束发育障碍，同时检查患者父母5P染色体没有发现异常，这表明该基因片段的缺失是不规律的，与Chiari畸形的关系还需进一步研究证实。

2.2动物模型

2.2.1查理国王骑士猎犬被认为是研究Chiari畸形最理想的动物模型，该猎犬的遗传性枕骨发育不良与人类的Chiari畸形I型极为类似，患病犬伴随有继发性脊髓空洞和明显的特发性癫痫样病史。95%的查理国王骑士猎犬有Chiari畸形的遗传倾向，50%的患犬具有相关体征，35%的患犬有临床表现，Clare[6]等人发现在一个具有24代5500只的查理国王骑士猎犬家族中发现有120只患病犬，所有患病犬都能上溯到8代以前的两只雌性犬，并且近亲繁殖犬更容易发病。DRIVER[12]等用核磁共振检查了59例患有Chiari畸形特征的查理国王骑士犬，发现病犬后颅凹脑实质的大小与脊髓空洞的大小呈正相关。该研究并指出在下列犬类中也具有类似Chiari畸形的特征，如哈巴狗、马耳他猎犬、约克夏猎犬、狐狸、波美纳尼亚种小狗、拉萨狮子狗、萨摩亚犬等。

2.2.2孕兔宫内手术造模：Cesar[13]等利用胚胎兔宫内手术成功建立了Chiari畸形的新生兔模型，在孕期的25天，给予口服皮质类固醇激素0.1ml/kg，并在孕期的27天对孕兔施行宫内手术，术中切除胚胎兔的3个腰椎椎板，造成胚胎兔的脑脊液漏。该研究对23只孕兔的75只胚胎兔做了上述手术，得到25只具有Chiari畸形特征的幼兔，新生兔有明显的后颅凹和小脑发育不全、及小脑扁桃体下疝形成。

3运用DTI观察微观结构病变

DTI（弥散张量成像）的优势是可提供一个可视化的脑白质纤维结构，该技术采用方向、深度、颜色编码和元素分析等参数模拟脑白质纤维的空间结构图，可以检查到白质纤维的走行、密度等细微损害。

3.1幕上结构的微观病变：XiaWeiQu[14]等运用1.5Tesla的核磁共振机的T1加权三维核磁共振成像（T1-3DMRI）和弥散张量成像（DTI）技术对Chiari畸形脑白质纤维的微观结构进行分析，分别采用各向异性分数（FA）、表观扩散系数（ADC）和平均扩散率（MD）评价脑白质纤维的损害程度。脑白质的损害包括轴束和髓鞘两个方面，在9例Chiair畸形青年患者中均观察到边缘纤维、联络纤维及胼胝体的FA值减少和MD值增加，脑深部白质与灰质的DTI参数有明显差异，脑室扩大与正常脑室Chiari畸形患者的弥散张量参数有明显差异，有脑脊液转轨的与无脑脊液转轨的患者弥散张量参数也有差异，脑室周围的投射纤维及内囊后肢的白质纤维损害明显，对T1-3DMRI图像数据进行处理后得到精确的白质纤维三维图像，这项研究提示Chiari畸形的患者有广泛的脑白质微观异常，脑室扩张和脑脊液转轨可能促进了病变的发展。Manoj[15]等运用DTI和WAIS-P成人智力量表对10名Chiari畸形1型患者做了对比研究，发现在胼胝体膝部、胼胝体压部、穹窿、和壳核MD值明显增高，穹窿和扣带回的径向扩散（RD）值增高，壳核、穹窿、丘脑的AD（轴向扩散）值增高，由于没有典型的脑积水症状，FA值的降低并不明显，尾状核比壳核的FA值高，这可能是Chiari畸形的一种应激性反应。他们进一步提出FA值的减少与患者混乱生长的树突有关，AD值减少反应轴突的减少和退化，RD值增高反映髓鞘的完整性受到损害。

3.2小脑的微观病变：Herweh[16]等报道健康个体小脑中脚的FA值较小脑上脚和小脑下脚高，这是由于小脑中脚具有较高的纤维密度，Chiair畸形小脑中脚的白质纤维有不同程度的减少，表现为FA降低（与小脑上脚和小脑下脚相比）并且是双侧一致的，由于后颅凹脑组织的拥挤和脑脊液循环障碍的不断发展，小脑白质纤维病变出现较早而且持续，并且病变的严重程度较幕上结构更为明显，同时脑干的微观结构和功能也受到不同程度的损害。

4Chiari畸形脑功能障碍的表现形式

Chiari畸形患者脑功能的损害大致与该区域解剖和病理变化一致，随着发育时间的延长，功能障碍的变化是渐进性的，这其中包含神经信号传递障碍，神经细胞代谢障碍及神经功能再塑等复杂机制。

小脑功能的损害最为常见，表现为眼球运动障碍、三维空间辨距不良、共济失调、构音障碍及运动功能的精细校准和协调性减弱，这与小脑神经电信号的异常有关，预先发放准备信号的时间特性和空间特性丧失是主要原因。小脑的微观病变是上述症状的解剖基础，小脑后蚓部受压产生躯干共济失调和动眼神经功能障碍，小脑蚓部中分病变导致肢体的共济失调和构音障碍，扩大的前蚓部及萎缩的侧部导致的功能改变目前还未得到进一步研究[17]。

脑干功能的损害是Chiari畸形患者最常见的死因，常常伴随有低颅脑神经、高位颈髓和颈神经的病变。临床表现有呼吸功能障碍、心律失常、声嘶、吞咽困难、颈痛、肢体麻痹及运动障碍等症状。健康个体呼吸中枢会通过感应血清ph值、血氧分压、二氧化碳分压而主动调节适应。Ricardo[18]等提出，Chiari畸形会导致呼吸中枢的传入和传出神经通路损害，使呼吸节律紊乱，患病较久的Chiari畸形患者常伴有缺氧和高碳酸血症，并有通气反应减弱。通常在平静状态下的呼吸抑制反应很少发生，睡眠时由于大脑皮质的呼吸调节功能减弱，通气抑制会比较明显。睡眠呼吸障碍综合征是Chiari畸形患者最常见的呼吸功能紊乱症状，在该类患者可检测到缺氧和高碳酸血症及通气反应减弱。其他呼吸功能受损症状还包括OSAHS限制性呼吸暂停综合征，Picwik呼吸综合征，Cheyne-Stokes呼吸综合征等。

Chiari畸形患者会导致大脑功能的严重损害，Maureen[19]等的研究证实部分患者的大脑病变从胚胎就开始发生，包括幕上脑白质纤维的硬化及萎缩，顶叶及枕叶是比较常见的病变区域，严重者可有胼胝体和中脑顶盖的发育障碍，这些病变可以导致特定脑功能区域的病变，包括认知领域的功能障碍，如注意力和记忆力下降、情绪控制异常、语言理解和表达障碍、数字计算能力减弱等。

5治疗策略及展望

Chiari畸形治疗有明显的个体差异，治疗方案还无统一的标准，症状的严重程度决定手术的时机，传统的纠正宏观解剖畸形的手术治疗能得到良好的疗效，但不能缓解所有的症状和功能障碍，并且有潜在的手术并发症，如：假性硬膜膨出、脑脊膜炎、枕颈关节不稳、脑脊液漏、急性或慢性硬膜外/硬膜下积血、脑及神经组织损伤等。因此修复微观结构改变的手术策略应该受到足够的重视，术中监测技术的发展为手术策略的改进提供了保障，Li-GangCui[20]等报道术中超声多普勒能动态监测脑脊液的流速、流量及流向，对术中判断脑脊液循环障碍的改善有应用价值。三叉神经下颌支的体感诱发电位和听觉诱发电位术中监测，能准确反应术中脑干的电生理信号，为避免脑干组织的损伤提供参考信息。运用核磁共振观察微观结构病变的解剖修复，并以此判断手术效果，核磁共振电影技术对检查脑脊液循环障流体力学的改善具有重要价值。值得注意的是由于孕前检查对先天性神经系统疾病的重要性日益突出，超声及核磁共振检查手段的普及，给宫内手术提供了影像诊断基础。Rani[21]等运用超快核磁共振技术在25名受检者中发现两名Chiari畸形胎儿，提示超快核磁共振技术可以提供良好的组织密度对比，能获得清晰的宫内胚胎影像，是孕前检查技术的有益补充。

Chiari畸形作为一种比较常见的神经系统先天缺陷性疾病，自1891年HansChiari首先描述这一独特病症以来，无论儿童和成人都有越来越多的病例报道，随着MRI等检查手段的普及，我们对Chiari畸形的复杂性和多样性有了更进一步的认识，准确诊断Chiari畸形离不开对微观病变和功能障碍的系统分析，一个基于微观解剖基础上的个体化的治疗策略是纠正畸形、促进功能恢复的重要手段。基因诊断、建立脑脊液循环障碍流体力学模型、核磁共振影像诊断的标准化、微观解剖畸形修复、神经功能重塑、治疗策略的标准化及远期治疗效果评定是未来工作的主要方向。

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