浅谈幽门螺杆菌感染胃癌的发病关系

浅谈幽门螺杆菌感染胃癌的发病关系

牛丽英

牛丽英（中煤龙化哈尔滨实业有限公司职工医院154800）

【摘要】幽门螺杆菌(Hp)感染被确认与慢性胃窦炎和活动性十二指肠溃疡密切相关之后,关注的焦点又转向与胃粘膜癌变的关系上,国外研究发现Hp感染可作为增加胃癌危险的一个重要因素,尤其与早期肠型胃癌关系密切。本文旨在探讨Hp感染是通过何种作用促使胃粘膜癌变的。

【关键词】幽门螺杆菌感染胃癌

胃癌的发生与发展是多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的复杂的生物学现象,在该生物现象中幽门螺杆菌(Hp)感染起着重要作用。最近关于胃癌的回顾性和前瞻性研究均表明,Hp阳性的病人比Hp的病人患胃癌的风险明显更高[1-2]。Hp作为胃癌的致癌原,尽管其致胃癌确切作用机制尚不清楚,但是通过多年来的研究,发现Hp感染可能主要是通过两种途径导致胃癌发生①间接作用Hp相关性炎症反应在胃癌形成中起间接作用;②直接作用Hp通过诱导胃上皮细胞基因突变和蛋白调节改变、DNA异常甲基化和对端粒酶活性的影响可在胃癌形成中起直接作用。

1幽门螺杆菌的生物学特性

1.1光镜下形态结构

Hp为“S”形、“U”形或弧形杆菌。菌体宽0.3-0.5μm,长1.5-5.0μm。大多大小均匀,形态典型,革兰染色阴性。Hp较CJ/CC稍粗,两端钝圆。在陈旧培养物中,Hp常变成圆球体,在革兰染色下呈现大小不一、染色深浅不均,周围界较模糊的特征。在胃粘膜活检标本直接涂片中,多数存在于着色较浅的粘液带中,常呈鱼贯状排列,在Hp密集处,甚少杂菌混杂,在着色的组织液背镜下,Hp菌全周围常呈现有微荚膜样结构。在病理组织切片中可见,Hp多数存在胃粘膜上皮细胞表面,特别是在胃小凹。在病理切片中尚可见到在胃粘膜表面有Hp存在的附近部位常有大量中性粒细胞、浆细胞等炎症细胞的浸润。在胃的肠腺化生区域很难找到Hp,但是在十二指肠的胃化生区域却能找到Hp。

1.2菌落特征及细菌动力

在微需氧条件下,经37℃72h培养,Hp形成较小菌落,直径<1mm,呈灰白或灰色,边缘整齐,隆起的圆形菌落。打开平皿有一股特异的气味。新鲜的菌落制成湿片在暗视野下可见Hp呈螺旋状迅速向前的运动。亦可见翻滚运动。

1.3生化反应特征

Hp均有氧化酶、触酶、尿素酶、DNA酶、碱性磷酸酶和亮氨酰酞酶,而马尿酸盐试验均阴性,CJ和CC仅有氧化酶和触酶,而CJ-S131能分解马尿酸盐。

1.4Hp对抗生素的敏感性

25株Hp对13种抗菌药物的药敏性。

2Hp的致病性

Hp的致病性与其菌株、毒力和密度有关。Hp的菌株已知有毒力强和毒力弱两大类:一型毒力强,具有细胞毒素和毒力弱两大类:二型毒力强,具有细胞毒素基因(cytotoxinassociatedgeneA,CagA)产生细胞基因抗原(CagA)蛋白,Mr128000。有的同时产生空泡毒素A(vacuolatingcytotoxinA,VacA),在Hp培养上清液中可以测出,分子量为94kD,由存在于细菌外壁的VacA基因编码,能使细胞产生空泡变性,以致破坏。两种基因的表达往往相关。另一型不产生上述两种毒素。有报道,Hp的CagA阳性者,在慢性胃炎(CG)中为32%-60%,GU中为87%100%,DU中为30%-90%[2]。CagA阳性者,可同时有VacA毒素。Hp的毒力取决于其所含的细胞毒素、空泡毒素、尿素酶活性及氧爆发的作用。尿素酶已证明为不可缺少的集落因子。不同Hp菌株的中性粒细胞氧爆发力度不同。Hp有一种热休克蛋白(heat～shockedproteim,HSP),HSPA在其羧基端部位与镍结合,HSPA及HSPB和尿素酶一起,增加尿素酶活力。Hp的毒力还与其密度有关,细菌密度高者PU发病率、程度及复发率均高。Hp致病性的不同,可解释感染者发病情况的不同,不同菌株、不同毒力引起不同的胃病,这在国内外研究中已获得证实。

3Hp的感染途径

一般认为幽门螺杆菌仅寄居于人类,人是唯一的传染源。幽门螺杆菌多系口-口传染,因为在牙菌斑中可以培养出幽门螺杆菌。粪-口传染;人与人传播；经水源传播。

4Hp致胃癌的发病机理

目前认为胃粘膜发生癌变的过程如下:正常胃粘膜→慢性活动性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→不典型增生→癌变,Hp与其中每一步骤均有关联。国内于军等发现Hp感染与胃癌发生之间的演变顺序如下:Hp感染→持续炎症→胃粘膜上皮增殖修复→癌基因及／或抗癌基因突变→上皮癌变。

①研究表明细细胞增殖加速是人类细胞癌变的普遍机理。Hp引起的炎症损伤,使细胞更新加快,从而增加了DNA损伤的危险性。有丝分裂期的细胞胞更易于受外源性或内源性致突/癌物作用而发生转化。

②Hp感染时,炎症区自由基、超氧化物生成增加,可引起细胞过氧化损伤,而诱发细胞癌变。自由基具有强大的破坏作用,可使核酸主链断裂,碱基降解和氢键破坏,脂质过氧化物的分解产物丙二醛可引起蛋白质分子内和分子间交联并导致DNA断裂,在体内有直接的致癌或促癌作用。同时,Hp感染可使胃液内抗坏血酸浓度降低,减弱了抵抗DNA过氧化损伤的防御机制。

③Hp本身也可能产生致突、致癌物质,直接作用于感染部位,引起细胞恶变。不少研究发现,Hp可产生细胞毒素。初步鉴定表明,它是一种Mr约992001的大分子蛋白质,对热不稳定(70℃,30min可灭活),对胰蛋白酶和蛋白酶K敏感,酶活性可被50%饱和硫酸铵沉淀,不能通过99200分子孔径的超滤膜,对多种体外培养细胞有致空泡作用。最近来自美国的一项研究表明,在新奥尔良胃癌高发区黑人居民中,Hp产毒株高达83%,而其它地区报道一般只有30%～55%。更重要的是慢性萎缩性胃炎和肠化生患者其Hp产毒株所占的百分比显著高于弥漫性胃炎。因此,Hp毒素在胃癌发生中的作用,值得进一步研究。

④Hp感染时,胃窦部炎症粘膜的增殖区内,表皮生长因子浓度显著高于非炎症区粘膜,同时发现表皮生长因子的表达与粘膜内淋巴细胞有关,而与中性白细胞无关。由于表皮生长因子对胃有潜在致癌作用,因此推测Hp可能通过诱导胃粘膜表皮生长因子过度表达而引起胃粘膜细胞癌变。Hp感染可诱导有丝分裂,提供内源性突变原。Hp通过错误复制内源性炎症相关突变原和外源性饮食突变源,引起细胞增生而增加DNA损伤的危险。如感染的时间越长,修复又不当,恶变的可能就越大。以上的探讨虽不能解释所有的现象,但对将来的进一步研究是一种启示。最终明确Hp感染与胃癌发生之间的关系,有待以后研究。

参考文献

[1]UemuraN,OkamotoS,YamamotoS,etal.HelicobacterPyloriInfectionandtheDevelopmentofGastricCancer[J].NEnglJMed,2001,345(11):784-789.

[2]ZhouL,LinSR,DingSG,etal.TheChangingTrendsoftheIncidenceofGastricCancerafterHelicobacterPyloriEradicationinShandongArea[J].ChinJDigDis,2005,6(3):114-115.