分子靶向药物在妇科肿瘤治疗中的应用

分子靶向药物在妇科肿瘤治疗中的应用

沈欣钰吴攀李静怡

(华北理工大学，河北唐山063210)

【摘要】随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗进入了“靶向与控制”时代，一些高效、低毒的分子靶向药物已经获准用于临床。对妇科肿瘤，既往多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗结局。但对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感性低的患者，分子靶向药物将能为她们提供新的治疗选择。

【关键词】分子靶向药物；妇科肿瘤治疗；应用；

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）21-0416-01

引言

20世纪70年代起，化疗药物结合肿瘤根治术实现了恶性肿瘤治疗史上的第二次飞跃，但是此后肿瘤治疗就一直徘徊不前，直至分子靶向治疗的出现，才为恶性肿瘤的治疗带来了新的曙光。所谓分子靶向治疗即是通过小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质，特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，细胞凋亡，达到抑制或杀死肿瘤的目的。

一、分子靶向治疗的优点

分子靶向治疗从本质上优于传统化学治疗。化疗的缺点在于缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的选择性，化疗药物对正常细胞的毒副反应限制了治疗强度和频率，且容易产生耐药性。这也是目前恶性肿瘤治疗最为棘手的问题。而与之相反，分子靶向治疗特异性地针对肿瘤某一信号通路，具有以下优点［1］：①通过对肿瘤相关分子靶点的特异性作用，针对肿瘤细胞具有高选择性杀伤作用；②低毒性，减少对正常组织的损伤；③具有更高的疗效；④对耐药细胞的杀伤作用等。并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞，从而实现传统化疗药物难以实现的临床目标。

二、分子靶向药物在妇科肿瘤治疗中的应用

1.宫颈癌。近年来，分子靶向药物治的开发以及应用于临床，为这类病人开辟了一条新的治疗途径。VEGF在宫颈癌中表达，表达水平与分期、淋巴结转移、复发和总体生存率相关。人类乳头状瘤病毒能通过上调E6癌蛋白从而增加VEGF的产物，减少VEGF表达能抑制血管和肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗是针对VEGF的单克隆抗体，已有研究对贝伐珠单抗用于复发性宫颈癌的疗效进行评价。贝伐珠单抗单药用于复发性宫颈癌的研究，样本量为46例，共有11例无进展生存期至少达6个月，5例部分缓解，无进展生存中位时间和总生存中位时间分别为3.4个月和7.29个月，提示贝伐珠单抗可作为复发性宫颈癌的二线或三线治疗药物。目前其他评价贝伐珠单抗联合其他化疗药物治疗复发性宫颈癌的Ⅲ期临床试验正在进行中。VEGF酪氨酸酶抑制剂应用于宫颈癌也有相关报道。舒尼替尼用于局部晚期或转移性宫颈癌疗效不明显但毒性较大。帕唑帕尼能改善复发性宫颈癌的无进展生存时间和总体生存时间，总体生存时间的中位数为50.7个月，缓解率为9%。EGFR在54%~71%的宫颈癌中呈中度至强表达，其表达水平与预后和肿瘤的侵袭性相关。目前有两个针对EGFR的单克隆抗体用于宫颈癌的治疗，分别是西妥昔单抗和马妥珠单抗。有研究评价西妥昔单抗作为单药、联用顺铂、联用顺铂和拓扑替康用于宫颈癌治疗，但是疗效不尽人意，客观缓解率0%~32%，总生存中位时间为6.7~8.77个月。马妥珠单抗则对于铂类为基础化疗后疾病进展的宫颈癌患者有一定的前景，38例中有2例部分缓解，9例疾病稳定。EGFR小分子酪氨酸酶抑制剂吉非替尼与埃罗替尼作为单药用于复发性宫颈癌疗效甚微。

2.卵巢癌。卵巢癌5年生存率仅30%左右，寻求新而有效的治疗方法以降低其死亡率是迫在眉睫的事情。VEGF与卵巢癌恶性进展和腹水形成相关，VEGF过表达则与微血管密度和不良预后相关。针对VEGF的单克隆抗体或小分子抑制剂已经用于卵巢癌的治疗。贝伐珠单抗是一个作用比较肯定的药物。GOG170DⅡ期临床研究评价了贝伐珠单抗单药用于复发性卵巢癌的二线、三线治疗的疗效。总共62例患者纳入研究，贝伐珠单抗剂量为15mg/kg，每3周1次，结果18%患者部分缓解，55%患者疾病稳定，39%患者6个月的无进展生存。目前已有2个双盲、大样本、随机对照的Ⅲ期临床试验对贝伐珠单抗和紫杉醇+卡铂（TC）方案作为卵巢癌一线治疗进行了评价。GOG0218研究[11]入选病人为1873例Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌病人，随机分为3组，组1为贝伐珠单抗+TC方案3周疗法，第6疗程结束后每3周服用贝伐珠单抗15mg/kg，组2为贝伐珠单抗+TC方案3周疗法，第6疗程结束后服用安慰剂，组3为TC方案3周疗法+安慰剂疗法。结果组1无进展生存中位时间为14.1个月，组2为11.2个月，组3为10.3个月，提示加用贝伐珠单抗能延长4个月无进展生存时间。酪氨酸酶抑制剂埃罗替尼与卡铂联合方案在铂类敏感的复发性卵巢癌有效，客观缓解率为57%，而对铂类不敏感的复发性卵巢癌无效，客观缓解率为7%。抗VEGFR单克隆抗体西妥昔单抗与卡铂联合应用于复发性卵巢癌，其客观缓解率为35%]，而与卡铂和紫杉醇联用，缓解率则达到70%，无进展生存率中位数为14.4个月。抗HER-2药物拉帕替尼与拓扑替康联用于复发性卵巢癌，6个月内复发和6个月后复发的总体有效率分别为37%和62%。

3.子宫内膜癌。子宫内膜癌可分为两型：Ⅰ型子宫内膜癌，在分子生物学上与PTEN抑癌基因缺失、突变或者错配修复导致微卫星不稳定性相关。Ⅱ型子宫内膜癌，主要与p53突变和HER-2过表达有关。早期内膜样癌病例的疗效理想，而晚期或者复发的病例预后却很差。Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌常过表达EGFR，而EGFR过表达常常与肿瘤级别、深肌层浸润和预后不良相关。理论上抗EGFR应该是有效的治疗手段，但GOG181-B研究评价了曲妥珠单抗在晚期和复发性子宫内膜癌的作用，结果显示曲妥珠单抗的疗效并不明显。另一个评价埃罗替尼治疗复发或转移性子宫内膜癌的Ⅱ期临床试验结果显示4%患者达部分缓解，而52%的患者疾病稳定。这些试验的样本量均比较小，结果需要大样本和多中心试验进一步证实。

4.子宫肉瘤。子宫肉瘤约占子宫癌的8.4%。病理类型多样，主要分为子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤和恶性混合性苗勒管瘤，恶性程度较高，预后差。对于晚期以及复发性疾病，综合治疗的疗效不理想。靶向治疗在子宫肉瘤中的使用为患者带来了曙光。VEGF在子宫内膜癌肉瘤的上皮和间质中强表达，抑制血管生成可能是一个靶点。一个关于贝伐珠单抗联合应用多柔比星治疗转移性软组织肉瘤的Ⅱ期临床试验，其中包括了7例子宫平滑肌肉瘤。结果显示，有效率仅有12%，与多柔比星单药应用比较没有明显优势，但是，贝伐珠单抗组65%患者能获得大于4个疗程的疾病稳定，疾病出现进展的中位时间为8个月，提示贝伐珠单抗值得深入研究。目前评价吉西他滨和多西他赛贝伐珠单抗治疗复发性子宫平滑肌肉瘤的Ⅲ期临床试验正在进行中。酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼和索拉菲尼也有应用于子宫平滑肌肉瘤的报道，但是临床效果均不太理想。

三、展望

鉴于分子靶向药物不仅能够提高药物对肿瘤细胞的杀伤力同时可以减少对正常组织器官的不良作用，起到有的放矢的治疗效应的优点，分子靶向治疗已成为当今恶性肿瘤治疗的必然趋势。但靶向治疗目前还没有令人完全信服的多中心、大样本随机临床试验结果，大多数治疗都处于小样本或临床前期试验。分子靶向治疗的道路任重而道远，渴望随着肿瘤学研究的深入以及分子靶向治疗机制的不断阐明和新的分子靶向药物的不断研发，在不久的将来，分子靶向治疗能在肿瘤治疗中发挥更突出的作用。

分子靶向治疗使妇科肿瘤的治疗更具个体化，更加简便可行，为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的途径。有报道分子靶向治疗药物对患肿瘤的妊娠期妇女分娩的胎儿的危害性低于常规化疗药物，随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善,分子靶向治疗必将对妇科肿瘤的治疗产生新的深远影响。

参考文献：

[1]冼伟东,林子雄,童益丽.中年妇女常见妇科疾病的临床分析及保健策略[J].当代医学,2016,20(19):51-52.

[2]纪莎,玛依努尔·尼牙孜.磷酸酶基因在妇科肿瘤中的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2017,36(3):136-137,130.

[3]陈斌,周光远.腹腔镜手术治疗妇科肿瘤的临床分析[J].中外医疗,2016,24(5):55-56.