早期应用脂肪乳对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的影响

早期应用脂肪乳对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的影响

杨军（通讯作者）李水霞

杨军（通讯作者）李水霞

（四川省都江堰市人民医院新生儿科四川都江堰611830）

【摘要】目的：探讨胃肠外营养（PN）中的脂肪乳对极低出生体重儿（VLBWI)胃肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)的影响。方法：回顾性分析2009年1月至2015年4月静脉营养(PN)超过14d的VLBWI中的PNAC病例和配对非PNAC病例临床资料（两组在胎龄、出生体重、PN持续时间和禁食时间相匹配），比较两组发生PNAC相关因素的差异。结果：PNAC组（18例）生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（36例），为23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016，差异有统计学意义，而在总热卡比、氨基酸热卡比及糖热卡比差异无统计学意义（P>0.05）。两组在PN应用期间脂肪乳、氨基酸及糖的累计摄入量差异无统计学意义（P>0.05）。结论：极低出生体重儿PNAC的发生可能与应用PN前2周内脂肪乳热卡比高有关系，还需前瞻性随机双盲目对照试验以进一步研究证实。

【关键词】胃肠外营养；胆汁淤积；脂肪乳；极低出生体重儿

【中图分类号】R72【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）24-0159-03

Effectofearlyfatemulsionusageonparenteralnutritionassociatedwithcholestasisofverylowbirthweightinfant

YangJun，LishuixiaDepartmentofNeonate,DujiangyanPeople'sHospital,Dujiangyan611830,Sichuanprovince,China

Correspondingauthor:Yangjun,E-mail:yangjun5abc@126.com

【Abstract】objectiveTostudytheeffectoffatemulsionociatedinparenteralnutrition(PN)associatedwithcholestasis(PNAC)ofverylowbirthweightinfant(VLBWI).MethodsTostudyretrospectivelytheclinicaldataof18VLBWIPNAC(PNACgroup,18cases)and36withoutPNAC(non-PNACgroup,36cases),matchedbystoptakingfoodoftime,gestationalage,birthweightanddurationofPN,Meanwhile,theassociatedfactorswithPNACwerealsoanalyzedintwogroups.ResultsWithin2weeksafterbirthfatemulsioncalories,PNACgroupwassignificantlyhigherthannonPNAC,（23.0±7.3）%vs（15.1±4.5）%,t=3.815,p=0.016,thedifferencewasstatisticallysignificant.Twogroupsintheratiooftotalcalories,theratioofaminoacidcalories，theratioofsugarcaloriesdifferencehasnostatisticalsignificance(P>0.05).PNinuseprocess,thetwogroupsinthefatemulsion,aminoacidandsugarintakeoftotaldifferencehasnostatisticalsignificance(P>0.05).ConclusionsTheoccurrenceofPNACisassociatedwithhighercalorieratiooffatemulsionintakeduringthefirsttwoweeksofPNsupportafterbirthinVLBWI.Furtherprospectiverandomizeddoubleblindcontrolledstudiesshouldbeperformed.

【Keywords】Parenteralnutrition;Cholestasis;fatemulsion;Verylowbirthweightinfant

随着新生儿医学的迅速发展，极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant,VLBWI）和超低出生体重儿的住院人数及整体存活率都明显提高。这些早产儿多伴有严重疾病，且胃肠道发育不成熟，生后早期多表现为喂养不耐受，几乎全部需要胃肠外营养（Parenteralnutrition，PN）支持，然而胃肠外营养相关性胆汁淤积（Parenteralnutritionassocatedcholestasis，PNAC）也日渐引起临床医师的重视，其少数严重PNAC者可引起胆汁淤积性肝硬化，甚至出现肝功能衰竭而死亡[1]，且PNAC死亡率可高达17%[2]。因此，正确认识PNAC的危险因素对于防治PNAC至关重要。国内外大量的临床研究发现早产儿、低体重儿、感染、长时间禁食、静脉营养配制不合理（高糖、高氨基酸、高脂肪乳）、静脉营养时间长等因素与PNAC有关，但如何合理配制营养，既能满足VLBWI生长需要又能减少PNAC的发生，目前尚无统一结论。本研究以本院新生儿病房近6年多（2009年1月至2015年4月）发生PNAC的VLBWI进行1:2配对研究，分析除上述原因外其他可导致VLBWI发生PNAC的因素，为减少和避免PNAC的发生提供依据。

1.资料与方法

1.1研究对象

1.1.1入选标准：1）出生体重在1001g-1499g的早产儿，生后24小时入院；2）PN按《中国新生儿营养支持临床应用指南》制定[3]，采用“全合一”方式避光24h内输液泵均匀输入；3）PN持续时间≥14d；4）PN应用前肝功能指标正常；5）合并PNAC者为PNAC组，并按1:2比例配对选择未合并PNAC的患儿为非PNAC组，要求两组胎龄、出生体重、PN持续时间及禁食时间相匹配。

1.1.2排除标准：1）排除胆道闭锁等消化道畸形、宫内感染性肝炎、胆汁酸过敏、遗传性代谢性疾病、新生儿感染等其他原因导致肝功能异常及胆汁淤积者；2）病例资料不全者。

1.2研究方法

1.2.1PN方案PN从出生后第1天开始，根据体重和生后时间予生理需要液量，第1天加6%小儿氨基酸溶液（18AA-II）从1.5g/(kg.d)开始，按0.5g/(kg.d)递增，最高可达3～3.5g/(kg.d)；第2天加用20%中/长链脂肪乳，从0.5～1g/(kg.d)开始，按0.5g/(kg.d)递增，最高可达3.0g/(kg.d)，葡萄糖提供能量不低于PN总热能的50%（监测血糖，血糖不超过8.33mmol/L），同是补充电解质、微量元素、脂溶性及水溶性维生素。

1.2.2观察指标监测指标：每天早8点空腹测体重，记录前24小时出入量，PN期间每日摄入氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、热卡量和热卡比，每周记录肝肾功能、电解质、血脂、血常规。

1.2.3PNAC诊断标准[4]：PN≥14d；临床表现黄疸、肝脾肿大和/或大便颜色变浅等症状，且不能用原发病解释；直接胆红素（DBil）>34.2μmol/L,伴或不伴DBil与总胆红素（TBil)比值>50%及肝功异常；并排除其他明确原因导致的胆汁淤积。

1.3统计学处理

应用SPSS16统计软件进行数据处理，计量资料采用均值±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1一般情况

PNAC组（18例）患儿中4例停用PN后黄疸自行消退，11例予谷胱甘肽静脉滴注+熊去氧胆酸口服治愈，3例疗效不佳使用激素治疗，2例治愈，1例因严重胆汁淤积，随访中因肝硬化放弃治疗而死亡。两组患儿在产前应用糖皮质激素、胎龄、出生体重、SGA、性别、Apgar评分、分娩方式、酸中毒、低氧血症、高碳酸血症、新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）、新生儿吸入综合征、动脉导管未闭、抗生素应用、吸氧、机械通气及住院天数的差异无统计学意义（P>05），见表1。

表1.两组一般情况比较[n(%),x±s]

2.2两组营养资料的比较

PN起始时间、禁食时间、PN应用时间、葡萄糖累计量、氨基酸累积量、氨基酸每日最高用量、氨基酸热卡比、脂肪乳累计量、脂肪每日最高用量、PN用14d的静脉热卡、PN用14d的热氮比、总热卡、糖热卡比、每天总热卡及静脉每天热卡的差异无统计学意义（P>05）。PNAC组生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2.两组营养资料的比较（X±S)

2.3两组在PN应用前、应用2周时直接胆红素及血脂的比较

PNAC组在PN应用前直接胆红素、PN应用前及2周时血脂与非PNAC组比较差异均无统计学（P>0.05）；PN应用2周时PNAC组血清直接胆红素水平明显高于非PNAC组（41.63±5.30μmol/Lvs21.85±11.47μmol/L，t=6.378,p=0.042），两组比较差异有统计学（P<0.05）。见表3。

表3两组患儿血生化指标结果比较（X±S)

3.讨论

胆汁淤积是胆汁产生减少或流动受阻，而应分泌入胆汁的成分在肝脏内淤积，临床表现为皮肤黄染（暗黄）持续不退或加重，大便颜色变浅，血清结合/直接胆红素水平升高，伴或不伴肝功损害。PN相关性胆汁淤积首先于1971年有Peden等报道[5]。PNAC多发生在应用静脉营养2周后，国外报道[6],VLBWI发生PNAC为7.4～84%，我国为11.6～20.9%[7]，因此对于VLBWI这一PNAC发病的高危儿来说，如何减少和预防PNAC的发生至关重要。目前国内外大量的临床研究发现早产儿、低体重儿、感染、长时间禁食、静脉营养配制不合理、静脉营养时间长等因素与PNAC有关[8-14]。

PN在保证VLBWI近期的临床治疗效果及维护远期健康方面发挥了重要作用，脂肪乳是PN的重要组成部分和能量的主要来源，但其成分及用量对PNAC的发生、发展及程度有直接影响。多年来，大豆来源的脂肪乳剂一直是重要的能量、必须脂肪酸的来源，但其存在氧化损伤、炎症反应及植物固醇的影响，随使用剂量的增加，PNAC发生率增加[15]，而含鱼油脂肪乳可改善PNAC患儿的临床预后[16]，最近几年欧洲开展新型脂肪乳剂在临床试用，包括含橄榄油的脂肪乳、含鱼油的脂肪乳及混合脂肪乳（SMOF，30%大豆、30%中链甘油三酯、25%橄榄油及15%鱼油），以克服脂肪乳剂对早产儿肺功能、血浆脂质清除力、肝功能、血浆过氧化脂质、免疫功能等的影响，并成为目前PN中脂肪乳剂成分研究中关注的热点[14,17]，遗憾的是本研究未对这几种脂肪乳作对比性研究，还需今后研究证实。研究中两组患儿的脂肪乳摄入量均在《中国新生儿营养支持临床应用指南》[3]范围内，亦符合2013年中国新生儿营养支持临床应用指南推存的20%中长链脂肪乳每日用量不超过3g/(kg.d)[18]。但PNAC组生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016），提示脂肪乳热卡比高可能会增加VLBWI发生PNAC的危险。有研究显示，每日脂肪乳用量在PNAC组与非PNAC组间有差异[1.8±0.4g/(kg.d)vs1.3±0.5g/(kg.d)，P<0.001][19]。2013年Sanchez等[20]采用限制脂肪乳剂量至1g/(kg.d)的策略，可使外科手术新生儿PNAC发生率从43%降至22%。

如何科学合理使用PN的脂肪乳既可以保证VLBWI的营养需求、促进体重稳步增长，又不损伤VLBWI自身，成为研究者的重点之一。本研究显示，在平衡了胎龄、出生体重、禁食时间、PN应用时间、氨基酸摄入、脂肪乳摄入量、感染等相关因素后，脂肪乳热卡比高可能会增加VLBWI发生PNAC的危险。本研究虽为配对研究，但病例数少，故还需前瞻性随机双盲目对照试验以进一步研究证实。

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