毒蕈中毒的凝血象改变

毒蕈中毒的凝血象改变

席洪刚

席洪刚（辽宁省葫芦岛市中心医院检验科126001）

【中图分类号】R595【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）36-0272-02蘑菇是一大类真菌，因其营养价值高，味道鲜美可口，倍受广大人民青睐，现代生活水平的提高，人们对“自然”食物的使用日益增多。

毒蕈作为蘑菇的一大类群，外观无明显特异性，又没有特殊的气味和味道，常被人们误认为是无毒的。因此毒蕈中毒时有发生，临床死亡率很高。

一、毒素及其作用位点世界上毒蕈有一百多种，我国有八十多种。其毒素主要有两大类：毒伞毒素（amatoxin）和鬼笔毒素（phallotoxin）,二者都是毒性环多肽。

这些肽类易溶于水，耐一般烹调高温，耐干燥，其毒力与吲哚环上的硫醚键有关。其中毒伞毒素的毒性是鬼笔毒素的20倍。

毒伞毒素是一种八肽毒，其作用迟缓，毒性极强，直接作用于细胞核，主要与RNA多聚酶Ⅱ的亚单位结合，阻断mRNA的合成，使细胞不能产生生命所需的结构蛋白而坏死。因此那些合成蛋白质较活跃的组织是该毒素最初的攻击物，如肝细胞，肾脏的近曲和远曲小管最易受累，其次包括胰腺、睾丸和淋巴细胞等。毒伞毒素从肠腔吸收入血，被血浆蛋白微弱结合，在载体运输下进入肝细胞膜内。毒素从血浆清除需要36小时，60%经胆汁排入肠道，并进行肠肝循环，其余的被肾清除。毒素可在肾近曲小管被重吸收，直接导致肾小管上皮细胞发生中毒性改变。

鬼笔毒素是一种环七肽，通常于食后6-8小时内引起中毒改变，表现为恶心、呕吐、腹泻等症状。毒素的作用是和G-肌动蛋白及F-肌动蛋白发生不可逆的聚合，结果引起细胞膜的破裂，特别是使粗面内质网发生膨胀和空泡变性。该聚合还破坏细胞支架（微丝和微管）及其功能，导致细胞分裂过程中不能完成胞浆分离。

有的毒蕈中还含有毒蕈碱，是类似乙酰胆碱的生物碱，易溶于水，有拮抗阿托品的作用，主要兴奋副交感神经，引起心跳减慢、减弱、血管扩张、血压下降，腺体分泌增加，胃肠蠕动增强。

有些毒素为类似溶血素的物质，可引起血管病性溶血。

二、毒蕈中毒的临床分期和多脏器改变临床上根据毒蕈中毒的病情变化多将其临床经过分为六期：一期为潜伏期，临床无任何症状，短则2-6小时，长为6-12小时。二期为胃肠期，一般情况下，潜伏期后患者出现急性胃肠炎症状如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。1-2天后症状有所缓解，患者表现康复症状，出现第三期假愈期，实际肝损害已经开始，轻度中毒病人肝损害不严重，可由此进入恢复期。

假愈期可能持续3-5天。

第四期为多脏器改变期。毒蕈中毒后内脏的损害可累及肝、肾、脑、心等，其中肝损害最为严重，临床以急性中毒性肝炎症状为主：进行性肝肿大伴疼痛，黄疸，严重者发生消化道及全身广泛出血，最终因肝衰竭而死亡。死亡病例的肝脏多显著缩小，切面呈槟榔状，镜检可见肝细胞大片坏死，肝细胞索支架塌陷，肝小叶结构破坏，肝窦扩张，枯否氏细胞增生和肝细胞脂肪变性等。

毒蕈中毒造成肾损害，引起肾衰竭，主要是毒素的直接作用及溶血性毒素造成血管内溶血所致的继发性损害，这可从以下几点来说明：第一、肾前性：剧烈呕吐，腹泻等导致脱水，电解质丧失，引起循环衰竭，肾血流不足；心肌受损引起机体缺血缺氧。第二、肾性：毒素直接损伤肾小管上皮细胞，发生急性肾小管坏死。第三、肾后性：血管内溶血产生血红蛋白，胆色素与肾小管脱落的细胞聚集，形成管型，堵塞肾小管，引起肾水肿，肾血流减少。肾衰时病理可见肾实质细胞浊肿，脂肪变性，肾小管上皮细胞脂肪变性及融合现象。

精神症状期主要有幻听、幻觉、类酒醉状态、躁狂、精神错乱、精神抑制，可因呼吸、心跳中枢抑制或肝昏迷而死亡。

最后为恢复期，经积极治疗病人一般在2-3周后症愈，少数病例中毒严重引起死亡。

由此可见，严重的毒蕈中毒导致多脏器损伤，其中胃肠受累占100%，肝脏81.8%，肾脏63.6%，神经系统54.6%。这些脏器中最严重的是肝肾功能衰竭，再加上血管内皮损伤，溶血及心肌损伤，将诱发临床上严重的出凝血并发症—DIC。

三、毒蕈中毒诱发DIC的发生DIC（弥散性血管内凝血）是许多疾病发展过程中一种病理状态，在某些致病因素作用下发生广泛的血管内凝血。DIC发展过程大体分三期：高凝血期、消耗性低凝血期、继发性纤溶亢进期。

国内外研究资料表明，毒蕈中毒大多可引起DIC。这主要与上面提到的各脏器损害有关。DIC发生的原因和机理叙述如下：（一）凝血系统的激活：毒蕈毒素直接或间接损害血管内皮细胞，激活内源凝血系统；肝细胞坏死溶解释放出组织凝血活酶样物质进入血循环；红细胞破坏释放出红细胞素具有类似组织凝血活酶和磷脂样的作用，具有类似血小板第3因子（PF3）的效能，可促发凝血反应，是凝血过程的始动因子；心肌受损，机体缺血缺氧也是导致凝血的重要因素。

上述各方面激发了外源凝血系统。

（二）毒素致肝功能障碍:1、凝血因子的合成减少：大多凝血因子在肝脏的粗面内质网合成。

蕈毒素作用于RNA聚合酶及粗面内质网，直接或间接地破坏了各凝血因子的合成。国外曾通过给狗喂食毒蕈而测出其凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ及纤维蛋白原均在进食蕈后24-48小时达到最低值，常减少至原来的30-40%，尤其因子Ⅱ、Ⅶ的减少与中毒的严重程度相关。

（1）维生素K依赖性凝血因子的减少：因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝内合成时一定需要维生素K的参与，故称为“维生素K依赖性因子”。

当毒素导致肝细胞受损时，这些因子合成减少较为显著，其中以因子Ⅶ减少最为明显。根据Gallus(1972年)的观察，这些因子减少的次序可能依次为Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅸ，但国内一些报道说次序大致为Ⅶ、ⅩⅨ、Ⅱ。

（2）其他因子合成的减少：蕈中毒导致肝损害时，因子Ⅷ常减少，虽然因子Ⅷ有20%不在肝内合成，但实验证实，蕈中毒时Ⅷ因子减少可占28.1%。因子Ⅴ和纤维蛋白原（因子Ⅰ）的减少也被证实。

2、抗凝物质合成减少：人体最重要的抗凝物质AT-Ⅲ、蛋白C、蛋白S均在肝脏合成。因此中毒性肝损害时，激活的凝血因子及促凝物质的灭活减少，也是促进DIC的重要原因之一。

（三）毒蕈中毒致肝病纤溶亢进的发生机理可能由于α2-抗纤溶酶生成减少以及肝脏作为单核-巨噬系统，清除纤溶酶原激活物的功能减退所致，再加上DIC时沉积于血管内皮的纤维蛋白能强烈刺激血管内皮使之释放激活物，而引发继发性纤维蛋白溶解。

因此，毒蕈中毒引起的DIC可以按病程描述为：血管内皮损伤及“凝血活酶样”物质的释放，激活了内外源凝血系统，导致各凝血因子的激活，使机体进入高凝血期；而中毒引起的肝功能衰竭使肝脏合成凝血因子减少，且激活的凝血因子灭活降低，因而体内凝血因子和血小板因消耗过多而减少，此时凝血机能衰竭，进入消耗性低凝血期；DIC的发展又引起继发性纤维蛋白溶解亢进。

蕈中毒诱发DIC的临床表现及凝血象改变：（1）出血：皮肤及粘膜的广泛自发出血，其发生率平均高达85%以上。

（2）休克及低血压状态：此症状有时比出血发生还早，发生率相当高。

（3）栓塞症状：多发生微血管栓塞，持续时间长，可致受损器官功能衰竭，肾栓塞可引起血尿、少尿或无尿，严重导致肾衰；胃肠粘膜缺血坏死，引起消化道出血。

（4）溶血：血管内凝血使微血管变窄，当红细胞通过时被纤维蛋白丝绊住，在血流不断冲击下，造成红细胞机械性损伤和破裂，引起微血管病性溶血。急性溶血时，可表现黄疸、血红蛋白尿、肝脾肿大等。

DIC的凝血象改变有：PLT减少，常<5万/ul；PT延长，常>正常对照3秒以上；FIB降低，常<1.5g/L；其他包括APTT延长，TT升高，FDP升高，3P试验阳性。DIC应做动态观察，对诊断、治疗、预后都有一定意义。

四、毒蕈中毒的致死率及预后毒蕈毒素毒性强而稳定，临床潜伏期不定，有”假愈期”，因此其中毒的死亡率很高。

引起死亡的主要原因：（1）中毒引起中毒性肝炎，最终导致暴发性肝衰，诱发DIC，占死亡原因的95%以上；（2）肾衰，引起循环衰竭；（3）肝衰在神经精神上的改变导致脑病引起肝昏迷而死亡；（4）年龄<10或>40岁的患者，机体对毒素的承受及清除功能相对较弱，引起肝衰、肾衰的可能性大，这类患者死亡率常>50%。

对于毒蕈中毒的预后指标，81年以前国外报道最重要的是胆红素水平，其次是PT峰值；81年以后，动脉血PH值被排在首位。对于PT峰值，国外病例报道中PT峰值<30s的患者中生存率为44.7%；PT峰值在30-50s的患者中生存率为29.4%；PT峰值在51-100s的患者中生存率为20.0%；PT峰值>100s的患者中生存率为3.8%PT不是毒蕈中毒所致肝损害最敏感的指标，但在预后和估计出血危险方面有着重要作用。在暴发性肝衰出现之前，PT往往比正常值长5-6s。在暴发性肝衰中，严重的凝血障碍被认为是最重要的预后指标。

PT>100s往往预示死亡率很高。其他预后指标包括年龄<10岁或>40岁、脑病前黄疸>7天、血胆红素>300umol/L、PT>50s，其中任意3个指标阳性或PT>100s均在死亡病例的95.5%中出现。

中毒后随肝细胞的损伤，转氨酶的升高虽然很快，但对于预后是无帮助的，因此ALT的峰值水平不能作为预后指标。__综上所述，毒蕈中毒引起多个器官及系统的改变，尤其引起中毒性肝炎，导致暴发性肝衰，进而诱发DIC，占死亡原因的95%以上。因此毒蕈中毒的实验室检查多有凝血指标的严重改变。DIC的早期诊断和治疗对病人的康复具有很重要的作用，并且由于凝血指标为判断预后以及对于将来该患者是否应进行肝移植治疗有独特的筛选作用。

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