肠易激综合征病因研究进展

肠易激综合征病因研究进展

吴斌

吴斌（四川省德昌县人民医院615500）

【中图分类号】R537【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）27-0081-04

【摘要】肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是功能性胃肠紊乱（functionalgastrointestinaldisorderdiseases，FGIDs)的一种，其特点表现为腹痛或腹部不适和（或）伴随有排便习惯和（或）大便性状的改变的症侯群。FGIDs患者都有生活质量的下降，而且会给社会带来很大的经济负担，特别是IBS患者。过去的几十年间，对于IBS病因及发病机制的研究比较集中。但是直到现在，IBS发病机制仍不清楚，提出了很多种假说，包括动力紊乱因素，性别因素，感染因素，脑肠轴，内脏高敏感性,饮食因素，心理因素等等。但是没有任何一种学说可以解释IBS所有的表现，因此，现在认为IBS是复杂的多因素作用的结果。本文拟就IBS病因研究各个方面的进展做一综述。

【关键词】肠易激综合征功能性胃肠紊乱病因进展

引言

肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是常见的消化系统疾病，以腹痛或腹部不适,伴有大便性状改变和排便习惯改变为特征的症候群。在西方,流行病学调查显示健康人群中的10%～20%曾罹患此病,IBS患者占消化科求诊人数的50%以上。而有文献报道，在美国因为IBS而消耗的医疗费用，每年约需要80亿美元[1]。我国关于该病的流行率尚无确切的数据，1997年，协和医院潘国宗等人组织的一项调查结果表明，在北京地区其流行率大概在7%左右[2]。IBS的病因尚不明确，已经提出的有肠道动力异常、内脏感觉异常、炎症、脑肠相互作用、遗传因素、食物因素以及近几年提出的肠道神经内分泌网络调控失常等。但是所有的这些学说都没有哪一个能够可以完全解释IBS的各种表现，所以现在普遍认为，IBS的病因是多因素相互作用的结果，本文拟对IBS各种病因最新研究进展作一综述。

1.动力异常机制

胃肠动力变化曾被认为是IBS症状发生的重要病理生理学基础。很多研究表明IBS患者结肠收缩频率、收缩幅度和峰电位,特别是在餐后或刺激后,均比健康人明显增强。20世纪80年代的一项研究结果提示，IBS患者小肠的不连续分节收缩频率增加，与某些病人的腹痛发作相关，有些患者，移行运动复合波异常，如果推进力增强，会导致肠道运动加速，则表现为腹泻型IBS(D-IBS)，反之推进力减弱，导致运动变慢，就会表现为便秘型IBS(C-IBS)，如果这种复合波的异常，不固定表现为推进运动的增强或是减弱，则临床表现为腹泻便秘交替型IBS(A-IBS)。近年有研究结果提示，IBS是由于平滑肌的功能紊乱所致，实验发现，IBS患者的基础状态动力指数和高幅传播性收缩的最大波幅比对照组患者明显升高，这些变化导致结肠传输时间的缩短，可能引起便秘，在该实验中，另外一部分患者，可以观察到结肠内高幅度的收缩传递增强，特别是在餐后，推测也可能与腹痛发作有关[3]。到目前为止，在IBS患者已经发现有多种胃肠运动异常的机制，但是尚无任何一种单一的机制可以完全解释所有的IBS胃肠运动异常表现，因此认为，IBS患者胃肠运动改变更像是胃肠正常运动模式的扩大。

2.内脏敏感性改变

对于IBS诊断的罗马II标准中，腹痛是其非常重要的一条，在过去，人们的研究重点曾经集中在发现这种疼痛的来源上，但是关于这一方面，最终的研究结果却是没有意义的。目前普遍认为，IBS患者与正常人比较，其胃肠道疼痛阈值发生改变。大多数关于胃肠道敏感性的研究都使用的是腔内球囊扩张的技术。在该项研究过程中，球囊被置于结肠腔内（或是直肠，回肠，食道等），球囊逐渐膨胀。IBS患者在非常低的扩张水平就感觉疼痛，相比正常人来说，他们也将这种扩张描述的更为痛苦。IBS患者内脏敏感性阈值下降不仅表现在结肠，而在全消化道都表现为阈值下降的趋势。研究发现IBS患者的直肠、乙状结肠和右半结肠等所肠段均可有疼痛阈值的降低，在小肠，也观察到疼痛阈值的下降,Evansetal[4]研究显示，IBS患者选择性地对小肠机械刺激过敏，而非电刺激；Sirmenetal[5]研究显示，十二指肠注入生理盐水或液体时，其初始感觉阈值、不适阈值和疼痛阈值均明显降低，胀气感明显增加，而正常人仅有胀气感增加,腹泻组的疼痛阈值较便秘组下降明显。国内姜敏等[6]采用水囊扩张及问卷调查的方式对IBS患者进行研究，发现IBS患者直肠容积的初始感觉阈值和紧迫感觉阈值明显降低，提示IBS患者可能存在内脏神经敏感性增加，即内脏感知异常是IBS的主要发病机制之一。

3.感染因素

近年来，细菌感染被认为是导致IBS的一个非常重要的因素，像空肠弯曲杆菌，肠炎沙门氏菌，志贺氏菌都可以导致腹泻和腹痛，但是多数感染者都可以很快痊愈。然而，越来越多的文献指出，有一少部分感染者将发展为慢性IBS。感染后IBS可以占到所有IBS患者总数的6-17%[7]，而且主要是腹泻为主型。与其他两型相比，这一部分D-IBS患者一般没有精神异常而需要治疗的表现，而且预后要好。几项研究结果提示低度的炎症进展伴随有T淋巴细胞增加，富含五羟色胺的肠嗜铬细胞分泌炎症介质白细胞介素1β增加[8]。在腹泻便秘交替型IBS患者体内观察到降结肠肥大细胞增加[9]。肥大细胞数量增加的起源目前还不确定，但是其释放的炎症介质，包括前列腺素，P物质和五羟色胺都可以增加腹痛的程度和改变肠道运动。所有这些发现都提示，感染因素在IBS发病机制中有一定的作用。

4.性别因素

一项调查研究的结果表明，除了在印度和斯里兰卡地区是男性较女性IBS的患病率高以外，其余地区均是女性较男性更容易罹患IBS[10]。不同的研究者认为性激素有不同的作用机制，有一种假说认为，通过下丘脑--垂体反射来抑制卵巢激素，可以改善IBS症状，有一些小样本的研究结果报道，使用促性腺激素释放激素(GRH)的替代物醋酸亮丙瑞林来治疗IBS，可以很明显的改善症状[11]。还有一种假说认为，激素水平升高在IBS发病中起到重要作用，患有IBS的妇女常常会诉说在她们月经周期时症状加重[12]。接受激素替代疗法的女性比没有接受该方法治疗的女性更易于发生IBS症状[13]。另有一些研究结果提示，雄性激素对于IBS有保护意义，其中一项研究发现男性IBS病人体内的睾酮及促黄体生成素水平较正常男性要低[14]。因此可以推测，雄性激素可能对于IBS的发生会起到抑制作用。

5.脑肠相互作用

近些年来，脑--肠轴的功能在IBS发病机制中的作用越来越受到重视，关于这一方面主要研究的是肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)和中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)。肠道内存在内源性的神经系统来调节其活动的观点很早以前就有。ENS是由胃肠道及肝胆胰系统所包含的神经节及其网络组成，把胃肠道与CNS和自主神经系统联系起来。ENS在组织结构上有许多其不同之处，比如其缺少内部的胶原，肠神经元是靠外周神经系统的剩余物神经胶质来支撑等等。在人类，小肠内包含至少与脊髓同等数量的神经元。到目前为止，凡是在CNS发现的神经递质，在ENS内均已发现[15]，ENS与CNS一样复杂，甚至比CNS更不好研究。ENS系统调节胃肠道活动也是通过神经递质来完成的，5-羟色胺(5-HT)，降钙素基因相关肽，P物质等等。体内95%以上的5-HT都在肠道内，大部分储存于肠道嗜铬细胞(EnterochromaffinCell,EC)，EC细胞通过粘膜刺激反应而释放5-HT，粘膜下内源性传入神经系统释放乙酰胆碱和降钙素基因相关肽，越来越多的研究表明，5-HT在IBS发病环节起到关键作用。关于中枢神经系统，近年来多项研究表明，IBS患者的脑电活动与正常人不同，可能存在功能解剖结构的特异性。Silvermanetal[16]发现，IBS患者直肠被扩张时，运用阳离子发射断层摄影术进行扫描，图象显示患者的左侧额前叶皮层活化，而扣带回未活化，与正常人的表现不同。虽然这一结论没有被更大样本的数据证明，但是至少可以说明在IBS患者，胃肠道的感觉信息处理与非IBS患者不同，但是到底是这种变化引起IBS还是IBS导致了这样的变化，目前尚无明确的结论。

6.饮食因素

IBS患者可能对某一种或是多种食物不耐受，进食可诱发或加重其症状，高蛋白，高脂肪饮食可导致腹泻，进食纤维过少或过多均可引起胃肠功能紊乱。文献报道，大约有63%的IBS患者认为，其症状发作与进食不当有关[17]。对于饮食因素与IBS症状的关系，观点不同，一方面有人认为IBS症状发作与饮食密切相关，而另一方面则对此持怀疑态度，虽然现有的临床研究尚未对此达成共识，但是在IBS患者中，通过调整饮食来控制症状是十分普遍的。食物过敏可分为依赖免疫球蛋白IgE和不依赖免疫球蛋白IgE这两种类型，不管是哪一种类型，都有很多免疫细胞如肥大细胞，嗜酸细胞，T淋巴细胞，B淋巴细胞，树突状细胞，巨嗜细胞及肠道上皮细胞等参与胃肠道的过敏炎症反应。Bassottigetal[18]推测饮食因素引起IBS可能的原因是由于食物作为抗原刺激后，激活免疫系统导致肠道粘膜肥大细胞敏化，随后释放介质如5-HT，引起肠道运动及感觉紊乱，最终产生IBS症状。多数腹泻型IBS患者在进食高脂肪食物后腹泻症状加重，SuarerFetal[19]在一项实验研究中发现进食高脂肪食物，同时加用胰酶微胶囊制剂，对照组较安慰剂组仅进食高脂肪食物者胃肠道症状明显减轻且产气量少，据此推测，脂肪消化吸收障碍可能导致或加重IBS的临床症状。

7.遗传及环境因素

IBS患者的家庭成员经常会有与他们症状类似的表现，这就提出一个问题，遗传因素与环境因素在IBS发病机制中是否起到部分作用。Lockeetal[20]报道，使用自评价式量表，IBS患者的一级亲属中，患IBS危险度的OR值是2.3，消化不良发生率的OR值为1.8。虽然这一项研究不能排除一些易混淆因素，如是否在IBS患者家属中存在学习效应，但是这项结果至少可以提示IBS具有一定的遗传基础。有三组研究以双胞胎作为观察对象，其中两项研究得出结果认为，同卵双生者功能性肠病的发生率较双卵双生者要高。来自澳大利亚[21]的数据提示，同卵双生者共同发生功能性肠病比率为33.3%，而这个数据在双卵双生者中仅为13.3%。LevyRLetal[22]一组更大数据的调查结果提示，在同卵双生者和双卵双生者分别为17.2%和8.4%。虽然两者的比率都较前者得出的结论要低，但仍然提示同卵双生要比双卵双生者高。家庭环境因素对于IBS的发生及发展也会产生影响，一些有轻至重度IBS症状的父母会同时存在有躯体紊乱的表现，而且表现会比实际情况严重，往往他们这种夸大的疾病行为会传递给子女，造成两代之间疾病的传播。有几个很好的研究结果支持，如果父母有IBS病史，对于子女来说是发展为IBS的一个危险因素[23]。

8.精神心理因素

精神及心理因素在IBS发病中的作用非常重要，患者较正常对照表现的更为焦虑和抑郁，IBS患者一生中需要更长的时间来治疗焦虑和抑郁的问题[24]。近年来越来越多的研究表明，当人出现情绪异常、精神心理障碍时，消化道可出现明显的功能异常，急性应激后可以出现类似IBS的症状，IBS也与睡眠异常有关，长期失眠，睡眠质量差，都会导致IBS的发生。越来越多证据表明，IBS与精神疾病相关。在动物实验中也观察到，应激可以导致腹泻和胃排空功能的改变，但是仍然不能确定这些应激动物模型从多大程度上可以模拟类似于人类生活中的不良事件的刺激[25]。但是可以肯定的是，这种慢性的应激对个体所产生的功能紊乱，会延缓疾病的恢复过程。何剑琴等[26]采用匹兹堡睡眠指数和症状自评量表－90对连续就诊的41例IBS患者及同期连续就诊的35例消化性溃疡患者及37例对照测评结果显示，IBS患者精神症状明显增多，抑郁和焦虑积分明显增高，睡眠质量和日间功能显著下降，安眠药用量显著增加，这些结果都提示，IBS患者存在与精神因素相关的睡眠障碍。

9.展望

综上所述，IBS的发病因素绝不是某一种机制可以完全解释的，而是多因素共同作用的结果，是社会、心理、生物模式的综合作用，神经系统，免疫系统，内分泌系统形成的一个复杂的网络，共同参与调节，无论是某个环节出现问题，可能就会发病，而不同的环节紊乱，就会产生不同的表现。因此，对于IBS发病机制的最终研究，与很多消化系统的非功能胃肠病一样，如消化系统肿瘤，绝不可能是单一因素的最终产物，而会是一种多因素引起的复杂疾病。我们有理由相信，在不远的将来，随着研究水平的提高和人们对于疾病理解的不同，对于IBS发病原因的各个方面，认识必将越来越全面。

参考文献

[1]TalleyNJ,GabrelSE,HamsenWSetal.Medicalcostincommunitysubjectswithirritablebowelsyndrome.Gastroenterology,1995,109(6):1736-1741.

[2]潘国宗，鲁素彩，柯美云等.北京地区肠易激综合征的流行病学研究：一个整群、分层、随机的调查.中华流行病学杂志，2000，21：26－29.

[3]CheyWY,JinHO,LeeMH,etal.Colonicmotilityabnormalityinpatientswithirritablebowelsyndromeexhibitingabdominalpainanddiarrhea.AmJgastroenterol.2001；96(5):1499-1506.

[4]EvansPR,KellowJE.Physiologicalmodulationofjejunalsensitivityinhealthandontheirritablebowelsyndrome.AmJgastroenterol,1998,93(11):2191-2196.

[5]SimrenM,AbrahamssonH,BjornssonES.Anexaggeratedsensorycomponetofthegastrocolonicresponseinpatientswithirritablebowelsyndrome.Gut,2001,48(1):20-27.

[6]姜敏，汤浩，刘峥艳等.肠易激综合征内脏感知异常与临床症状的相关性.世界华人消化杂志.2005；13（4）561－564

[7]LongstrethgF,HawkeyCJ,MayerEAetal.Characteristicsofpatientswithirritablebowelsyndromerecruitedfromthreesources：implicationsforclinicaltrials.AlimentPharmacolTher2001;15(7):959-964

[8]WangL-H,FangX-C,Pang-Z.Bacillarydysenteryasacausativefactorofirritablebowelsyndromeanditspathogenesis.Gut2004；53(8):1096-1101.

[9]Barbarag,stanghelliniV,DegiorgioRetal.Activatedmastcellsinproximitytocolonicnervescorrelatewithabdominalpaininirritablebowelsyndrome.Gastroenterology2004;126(3):693-702.

[10]DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,etal.RomeII.TheFunctionalgastrointestinalDisorders.Diagnosis,PathophysiologyandTreatment：AmultinationalConsensus,2nded.McLean,VA：Deanon,2000.

[11]MathiasJR,ClenchMH,AbellTLetal.Effectofleuprolideacetateintreatmentofabdominalpainandnauseainpremenopausalwomenwithfunctionalboweldisease.DigDisSci.1998;43(6):1347-1355.

[12]HeitkemperMW,CainKC,JarrettMEetal.Symtomsacrossthemenstrualcycleinwomenwithirritablwbowelsyndrome.AmJgastroenterol.2003;98(2):420-430.

[13]RuigomezA,RodriguezLA,JohanssonSetal.Ishormonereplacementtherapyassociatedwithanincreasedriskofirritablebowelsyndrome?Maturitas.2003;44(2):133-140.

[14]HoughtonLA,JacksonNA,WhorwhellPJetal.Domalesexhormonesprotectfromirritablebowelsyndrome?AmJgastroenterology.2000；95(9):2296-2300.

[15]FurnessJB.Typesofneuronsintheentericnervoussystem.JAutonNervSyst.2000;81(1-3):87-96.

[16]SilvermanDH,MunakataJA,EnnesH,etal.Regionalcerebralactivtityinnormalandpathologicalperceptionofvisceralpain.Gastroenterology,1997,112(1):64-72.

[17]SimrenM,ManssonA,LangkildeAMetal.Food-relatedgastrointestinalsymptomsintheirritablebowelsyndrome.Digestion2001;63(2):108-115.

[18]Bassottig,BertolloA,SpinozziFetal.Hereticalthoughtsaboutfoodhypersensitivity：smallbowelmanometryasanObjectivewaytodocumentgutreactions.EurJClinNutr1997;51(9):567-572.

[19]SuarezF,LevittMD,AdsheadJ,etal.Pancreaticsupplementsreducesymptomaticresponseofhealthysubjectstoahighfatmeal.DigDisSci,1999,44(7):1317-1321.

[20]LockegR,ZinsmeisterAR,TalleyNJ,etal.Familialassociationinadultswithfunctionalgastrointestinaldisorders.MayoClinProc.2000；75(9):907-912.

[21]Morris-YatesA,TalleyNJ,BoycePM,etal.Evidenceofageneticcontributiontofunctionalboweldisorder.AmJgastroenterol.1998;93(8):1311-1317.

[22]LevyRL,JonesKR,WhiteheadWE,etal.Irritablebowelsyndromeintwins：heredityandsociallearningbothcontributetoetiology.Gastroenterology.2001;121(4):799-804.

[23]KanazawaM,EndoY,WhiteheadWE,etal.Patientsandnonconsulterswithirritablebowelsyndromereportingaparentalhistoryofbowelproblemshavemoreimpairedpsychologicaldistress.DigDisSci.2004;49(6):1046-1053.

[24]HenningsenP,ZimmermannT,SattelH.Medicallyunexplainedphysicalsymptoms,anxiety,anddepression：amete-analyticreview.PsychosomMed2003;65(4)：528-533.

[25]WhiteheadWE,CrowellMD,RobisonJC,etal.Effectsofstressfullifeeventsonbowelsymptoms：subjectswithirritablebowelsyndromecomparedwithsubjectswithoutboweldysfunction.Gut1992;33(6):825-830.

[26]何剑琴，王伟岸，胡品津等.肠易激综合征患者睡眠质量特征.世界华人消化杂志2004.12:744-747.