Galcanezumab治疗偏头痛的临床研究进展

Galcanezumab治疗偏头痛的临床研究进展

刘岳峰1陈莉婧2汪铁山2邓芳文1孙德贵1*

刘岳峰1陈莉婧2汪铁山2邓芳文1孙德贵1*

(湖南省常宁市中医医院；湖南常宁421500）

（广东省妇幼保健院药学部；广东广州511400)

[摘要]偏头痛(Migraine，MIG)是常见的原发性头痛之一，目前常见的治疗药物有有急性治疗药物，如镇痛剂曲坦类药物舒马曲坦、麦角胺类药物酒石酸麦角胺、非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚；镇静剂苯巴比妥等。抗偏头痛单克隆抗体药物具有特异性高、不良反应少、患者依从性高等优点。因此，本文拟从临床试验对Galcanezumab的抗偏头痛作用进行综述，为临床用药提供参考。

[关键词]偏头痛；Erenumab；临床研究进展

偏头痛(Migraine，MIG)是常见的原发性头痛之一，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧。有关偏头痛发病机制的最新学说认为阻断降钙素基因相关肽(calcitoningeneralatedpeptide，CGRP)与其受体的结合，或灭活CGRP可以抑制脑血管的异常扩张，缓解偏头痛。以此靶点开发的抗偏头痛单克隆抗体药物具有特异性高、不良反应少、患者依从性高等优点。因此，本文拟从临床试验对Galcanezumab的抗偏头痛作用进行综述，为临床用药提供参考。

临床试验研究

Galcanezumab是礼来公司研发的IgG4人源化单克隆抗体，商品名为Emagality。2018年9月，Galcanezumab被美国FDA批准上市，用于预防成人偏头痛(临床试验结果表明预防阵发性偏头痛效果优于慢性偏头痛)，皮下注射给药。推荐的用药方案为首剂给予负荷剂量240mg，之后每月120mg给药。根据礼来公司在药品说明书中对Ⅲ期临床试验的总结报告，对于阵发性偏头痛患者，该药有机会减少约75%的月均偏头痛天数；甚至有10%~15%的阵发性偏头痛患者，通过此药可完全预防偏头痛；对于慢性偏头痛患者，该药有机会减少约50%的月均偏头痛天数。体外药效学实验中证实，Galcanezumab对辣椒素诱导的皮肤血流量(dermalbloodflow,DBF)增加有较强的抑制作用，且具有剂量依赖性和持久性抑制作用[1]。Galcanezumab在体内为线性药动学过程，皮下注射Galcanezumab出现吸收延滞的现象，大约在第7~14天达到峰浓度的中值，t1/2为25~30d。重复150mg给药试验中，大约在第3天达到峰浓度的中值，7~13d达到最高血药浓度，t1/2为31.8d；第4次给药后血药浓度达到单次给药的3.5倍，但未有持续的稳态。该药物进行了5项Ⅰ期、4项Ⅱ期、10项Ⅲ期临床试验。无论是单次皮下给药(1~600mg)还是重复给药(每2周150mg，持续6周)Galcanezumab都表现出良好的耐受性。Ⅱb期临床研究NCT02163993[2]将410例阵发性偏头痛患者随机分为2:1:1:1与安慰剂组，分别给予剂量5、50、120和300mg，每4周1次，共12周。结果发现，此药物在所有剂量下都具有良好的耐受性和安全性，120mg剂量与安慰剂相比，达到了显著减少偏头痛天数的首要目标(P=0.004)。科研人员对那些完成了此12周治疗的患者进行了二级分析[3]：利用偏头痛患者生活质量问卷(MSQ)v2.1和头痛影响测验(HIT-6)评估患者用药后的生存质量，发现每28d皮下注射Galcanezumab120mg，与安慰剂相比，当使用MSQ评估变化时，患者报告机体功能有明显的改善。然而，HIT-6的评分未反映出这一差异。Ⅲ期临床选择120和240mg作为单次给药剂量对阵发性偏头痛和慢性偏头痛患者进行试验，目前已结束的EVOLVE-1(n=858)、EVOLVE-2(n=915)、REGAIN(n=1113)项目试验结果[4-7]表明Galcanezumab对两种适应证均有效。入组该药临床试验的阵发性偏头痛患者和慢性偏头痛患者的月均偏头痛基线约为9和19d。总体上给药组平均每月偏头痛发作减少天数为4~5d(安慰剂组为±2.5d)，并且2种剂量无显著性差异，但240mg出现了较多的如注射部位红斑、瘙痒等不良反应。首剂240mg后每月一次使用Galcanezumab120mgSC治疗的阵发性偏头痛患者中，在EVOLVE-1项目中，6个月后试验组患者(n=210)每月偏头痛天数平均减少4.7d，安慰剂组平均减少2.8d(n=425，P<0.001)；在EVOLVE-2项目中，6个月后试验组患者(N=226)每月偏头痛天数平均减少4.3d，安慰剂组平均减少2.3d(n=450，P<0.001)。首剂240mg后每月一次使用Galcanezumab120mgSC治疗的慢性偏头痛患者中，在REGAIN项目中，3个月后试验组患者(n=273)每月偏头痛天数平均减少4.8d，安慰剂组平均减少2.7d(n=538，P<0.001)。

参考文献

[1]MONTEITHD,COLLINSEC,VANDERMEULENC,etal.Safety,tolerability,pharmacokinetics,andpharmacodynamicsoftheCGRPbindingmonoclonalantibodyLy2951742(galcanezumab)inhealthyvolunteers[J].FrontPharmacol,2017,8:740

[2]SKLJAREVSKIV,OAKESTM,ZHANGQ,etal.Effectofdifferentdosesofgalcanezumabvsplaceboforepisodicmigraineprevention:arandomizedclinicaltrial[J].JamaNeurol,2018,75(2):187-93

[3]AYERDW,SKLJAREVSKIV,FORDJH,etal.Measuresoffunctioninginpatientswithepisodicmigraine:findingsfromadouble-blind,randomized,placebo-controlledphase2Btrialwithgalcanezumab[J].Headache,2018,58(8):1225-35

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[5]SKLJAREVSKIV,MATHARUM,MILLENBA,etal.Efficacyandsafetyofgalcanezumabforthepreventionofepisodicmigraine:resultsoftheevolve-2phase3randomizedcontrolledclinicaltrial[J].Cephalalgia,2018,38(8):1442-54

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[7]DETKEHC,WANGS,SKLJAREVSKIV,etal.Aphase3placebo-controlledstudyofgalcanezumabinpatientswithchronicmigraine:resultsfromthe3-monthdouble-blindtreatmentphaseoftheregainstudy[J].JHeadachePain,2017,57(8):1336-7