脂质体技术在药物中的应用与展望

脂质体技术在药物中的应用与展望

褚岩凤张文霞孙欢欢蒋佳文

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（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司；江苏常州213125）

摘要：脂质体药物作为生物医药领域的研究热点，具有明显靶向性优势，可延长药物在体内的半衰期，改善难溶性药物的溶解性，保护药物活性基团，降低药物毒、副反应，减少药物的血管刺激性。本文对脂质体的上市药物进行汇总，简单介绍脂质体的技术分类以及工业化难点，对未来更多进入临床应用之中的脂质体药物前景进行展望。

关键词：脂质体；技术类型；工业化；前景

一、前言

脂质体由磷脂组成，磷脂由亲水头部与亲脂尾部组成，在范德华力作用下自身形成脂质双层球。脂质体外部是亲水部分，里面是水核，中间夹层为亲脂性部分。亲水药物可以在水核中存在，而脂溶性药物则可以出现在由磷脂尾部组成的脂质夹层中。特殊的构造使得脂质体早在1970年代已是纳米医学领域研究和临床应用的热点。目前已经上市的脂质体药物如表1。

二、脂质体在抗肿瘤药物开发中的特性

1.具有一定靶向性

肿瘤细胞有较强的吞噬能力以及肿瘤等病变部位的血管内皮细胞缝隙远大于正常血管内皮细胞的间隙。当粒径较小的脂质体循环运输至肿瘤所在部位，其进入肿瘤病变部位的机会增多，且更容易进入肿瘤组织内部。另外，脂质体进入体内后容易被网状内皮系统吞噬，故脂质体更容易在肝脏、脾脏、肺和淋巴等器官（组织）中聚集，有利于药物到达肿瘤及其扩散组织发挥抗肿瘤作用，即具有一定的器官（组织）靶向性。

2.延长药物在体内的半衰期

脂质体包裹药物后，可以使药物在体内的半衰期较未采用脂质体包裹的药物明显延长。这是因为质体包裹以后，进入人体后大部分仍然以脂质体形式存在，随着时间的推移药物才逐渐从脂质体中释放出来，而被肝、脾、肺和淋巴等器官中网状内皮细胞所吞噬的脂质体，其中也有一部分会返回循环系统，从而使得体内能够较长时间地维持有效的治疗药物浓度，提高药物治疗效果。

3.改善难溶性药物的溶解性

脂质体的脂质双分子层结构为难溶性药物提供了很好的结合部位，可明显改善其水溶性，避免溶媒对人体的毒、副作用。

4.保护药物活性基团

脂质体还可以保护药物的活性基团或者某种活性结构，使之不易被体内的酶破坏，从而降低药物使用剂量或提高疗效。

5.降低药物毒、副反应

药物经脂质体包裹后，进入体内后不会立即全部释放，而是随着时间的推移逐渐释放，由此避免了药物峰浓度所产生的不良反应。

6.减少药物的血管刺激性

有些抗肿瘤药物因其本身的理化性质而具有强力的血管刺激性，做成脂质体后可以减少这种刺激性。

三、脂质体技术类型介绍

1.隐形脂质体

最初发展的脂质体在血液循环中的半衰期较短、稳定性较差，其应用受到限制。经过多年发展，采用聚乙二醇2000（PEG）修饰的脂质体受到人们关注。由于经PEG修饰后的脂质体表面亲水性增加，降低了其与吞噬细胞的亲和性，因而能逃避网状内皮系统的识别而减少对脂质体的捕获，故又称为隐形脂质体。隐形脂质体有诸多优点，它可以减少免疫原性与抗原性的发生，这对极易产生免疫反应的大分子药物研发中有广泛的用途；它也会影响到药物的理化性质，减少肝脏清除率、延长药物半衰期，从而减少病人的应用剂量与使用频率；同时在保证药效的情况下减少药物的不良反应。

2.非PEG脂质体

PEG脂质体虽然有着优良的性能，但随着研究的深入，该类脂质体也暴露出诸多问题，最主要的问题集中在以下方面：1）由于PEG带着长长的脂肪链，阻碍靶细胞对脂质体的摄取，同时PEG与脂质体连接很稳定，导致其不易降解；2）PEG会妨碍携带有基因、蛋白质类药物pH敏感型脂质体（PSL）与溶酶体融合，使得药效难以发挥；3）重复注射PEG脂质体会诱发加速血液清除现象，从而降低治疗效果。为了解决上述问题，于是人们发展了非PEG脂质体技术。非PEG脂质体技术只是一个统称，该类脂质体不含有PEG成分，却可以起到与PEG脂质体类似或者更优良的效果。

3.DepoFoam脂质体

DepoFoam是一种多囊脂质体，由多个微小的球状颗粒组成，颗粒内部由水性腔组成，将药物封装在内部，使其在期望的时间内释放。每个腔室通过脂质膜与相邻腔室隔开，这使得DepoFoam具有类似足球的形状。该技术满足多种药物的制剂需求，不仅可以用来传递小分子，也可以用于多肽、蛋白质、反义寡核苷酸、DNA等多种普通脂质体难以传递的药物。

4.溶血性热敏脂质体

肿瘤组织存在增强和滞留效应，脂质体可选择性地蓄积在肿瘤区域。在正常体温下，脂质体膜呈致密的胶晶态，故其内包埋的药物很难扩散出来。将靶组织加热至40°C或更高时，脂质体膜即从胶晶态过渡到液晶态，膜的流动性增大，对水和药物的通透性成倍增长，脂质体所载的药物迅速扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度。

四、脂质体从实验室研究到工业生产的转化

1.脂质体制备工艺因素控制及工业化

脂质体制剂制备复杂，关键是磷脂的水化、粒径的控制及药物的装载。脂质体的粒径会显著影响其在体内行为，进而影响脂质体药物的疗效和毒性，粒径的控制是制备的关键因素之一。脂质体多为针剂，灭菌方法的可靠性和制剂稳定性是其重要的因素。由于游离药物的不良反应，脂质体的包封率、载药量和渗漏率也是关键控制指标，因此对生产过程中的影响因素进行严格控制，才能保证脂质体的安全有效。

2.脂质体制备用辅料的研究

脂质是脂质体形成双分子层结构原材料，是脂质体制备的重要辅料。不同批次之间脂质的差异以及脂质自身的稳定性，为脂质体及其辅料的研究和生产带来困难。随着长循环脂质体、热敏脂质体等新型脂质体的出现，对辅料的结构修饰和改性，也成为脂质体辅料研究的重点方向。

3.脂质体制备用装备问题研究

目前脂质体实验室小试到中试到大生产方法－工艺－设备的不配套、不适应，实验室研究的制备使用的装备与工业生产的严重脱节，从而造成实验室制备出的脂质体无法实现工业化

五、总结与展望

理想的脂质体药物特点应包括：1）有适当的体内循环时间；2）在组织中有较高浓度的聚集；3）能控制药物的释放并根据治疗需要释放药物。脂质体作为一种近年来发展的药物传递系统，不仅在小分子领域用途广泛，同时也在多肽、蛋白质、DNA等药物青睐的传递方式，解决了大分子药物及核酸药物的难以在体内传递，顺利到达靶组织的难题，相信将来会有更多的脂质体进入临床应用之中。

参考文献

[1]程光，张银生。紫杉醇脂质体及其应用[C].中国抗癌协会广州抗癌协会.第二届广州肿瘤大会—首届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛、第六届全国肿瘤综合诊疗新，2007，345-346。

[2]丁昂昂，熊屏，陈亚珠。热敏脂质体（TSL）的研究进展[J]。《复旦学报：医学版》2015，第2期，262-266。