他汀类药物在心血管疾病中的应用研究进展

他汀类药物在心血管疾病中的应用研究进展

吴兰红

（南开大学医院药剂科天津300071）

【摘要】他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床广泛用于高脂血症的治疗，但其临床作用不仅限于此，在冠状动脉粥样硬化性心脏病、心率失常、心力衰竭等心血管疾病中均已有涉及或有一定的应用前景。

【关键词】他汀；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高脂血症；低密度脂蛋白胆固醇；心率失常

【中图分类号】R714.252【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）7-0368-02

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的合成，但他汀类药物的作用不仅限于此，除调脂作用外，他汀类药物还具有多种作用，包括稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎性、抗氧化应激、改善血管内皮细胞功能等作用。本研究就他汀类药物在心脑血管疾病中的研究进展作一综述，现报告如下。

1他汀类药物简介

1987年首个他汀类药物洛伐他汀被批准临床用于治疗高脂血症，此后引发了一系列“他汀类”调脂药物的发展[1]。他汀类药物一方面是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断HMG-CoA的转化，到达减少内源性胆固醇合成的目的；另一方面，代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使得血浆中的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸，降低了血浆中LDL水平。此外，LDL受体内与LDL-C结合，增加极低密度脂蛋白（VLDL）的降解，降低了VLDL水平，而VLDL是合成甘油三酯（TG）的主要载体，又能够达到降低TG、上调高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的目的[2]。《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》[3]中也明确指出高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素，而其治疗首选他汀类药物。目前多个国家发布的指南或建议中均将他汀类药物用于降脂治疗的一级预防和二级预防中[4]。目前临床应用中，意义重大且应用广泛的包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。而于2002年首先在荷兰上市的新一代他汀类药物瑞舒伐他汀，具有更为强大的调脂作用。但他汀类药物的用途不仅限于调脂作用，其在临床的应用涉及心血管、神经系统、呼吸系统、免疫系统甚至肿瘤等多个方面。

2他汀类药物与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）

动脉粥样硬化斑块的不稳定破裂及急性血管内血栓的形成是急性冠状动脉综合征（ACS）发生的主要原因。动脉粥样硬化斑块的稳定性主要取决于纤维帽中胶原蛋白的含量，其含量减少会导致斑块的脆性增加，易于碎裂[5]。研究发现，基质金属蛋白酶的表达在胶原蛋白含量、动脉粥样硬化斑块机械稳定性下降的过程中起重要作用。研究发现，他汀类药物可以降低组织中基质金属蛋白酶的表达水平，达到稳定斑块的作用[6]。刘滋源[7]的研究表明，血清高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶-9可能协同参与了ACS的发生，而阿托伐他汀可能通过减轻炎症反应，达到稳定斑块的作用。此外，他汀类药物在冠心病患者中作用机制还包括，改善血管内皮功能、抗氧化、抑制细胞间黏附作用、抗平滑肌细胞增殖等作用。

1994年的一项在高风险人群中进行的大规模的随机对照平行试验，即北欧辛伐他汀生存研究（4S）首次证实了他汀类药物能使冠心病患者普遍临床获益[8]。在冠心病防治史上具有重大意义的5项大规模临床实验:4S、胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）、缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究（LIPID）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）和美国空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（APS/TexCAPS）证实，他汀类药物能够大幅度地降低血清LDL-C水平，减少心血管事件发生率和致残率，降低冠心病的病死率。此后的多个大规模的冠心病防治试验结果表明，他汀类药物能使已经形成的动脉粥样硬化斑块的发展减慢，甚至减小，由此打破了冠心病病情不可逆转的传统观念。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的主要手段，NAPLESⅡ研究发现，大剂量的阿托伐他汀（80mg）在24h内单次给药，能够降低择期PCI患者围术期心肌梗死的发生率[9]。

3他汀类药物与心房颤动

心房颤动（房颤）是临床常见的一种心律失常，其治疗的重点在于恢复窦性节律、控制心室律、预防血栓。他汀类药物可以通过减少氧自由基生成、减轻炎症反应、改善血管内皮功能等以减轻心律失常的病例基础，减少房颤的发生[10]。Frustaci等研究对12例孤立性房颤患者进行心房肌活检，首次报道了炎症在次房颤中的作用[11]。陈莉等[12]研究总结了国内外的临床研究，表明他汀类药物可以预防心血管病及心脏手术后患者的房颤发生，并减少其复发率。一项纳入25项研究共计32903例研究对象的Meta分析，其中23项研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明他汀类药物治疗可以减少房颤的发生和复发；按患者有无房颤病史，分为房颤组和非房颤组，Meta分析结果显示，与一级预防相比，他汀类药物在二级预防中疗效更为显著。其余2项研究采用固定效应模型进行分析，结果表明与标准计量相比，增加他汀类药物剂量并未能降低房颤的发生或复发的风险[13]。尽管临床已有大量的研究证明，他汀类药物能够降低房颤发生的风险，但尚无大规模的随机对照试验，因此缺乏足够的循证医学证据。2010年欧洲的房颤诊疗指南中指出[14]，推荐冠状动脉旁路移植术（CABG）术后应使用他汀类药物作为一级预防来防止新发房颤，但不建议无心血管疾病的患者预防性地使用他汀类药物。

4他汀类药物与心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是多数心血管疾病的终末阶段。CHF患者机体处于持续的氧化应激状态，心脏中大量的活性氧簇（ROS）不断地加速CHF的进程。研究表明，他汀类药物可通过增加内皮型一氧化氮的水平来改善内皮功能，抗氧化应激作用阻止ROS的产生以改善心功能[15]。一项回顾性研究分析了他汀类药物与CHF患者发生心源性猝死的关系[16]，100例CHF患者随机分入阿托伐他汀治疗组（10mg／d）和对照组，随访观察1年，结果显示阿托伐他汀治疗组全因死亡率、心源性猝死的发生率（16％，5％）均显著低于对照组（36％，22％），提示他汀类药物可降低CHF患者心源性猝死发生率。新的临床研究表明，他汀类药物可降低轻中度心力衰竭患者神经内分泌活性，并改善心功能；中重度缺血性收缩期心力衰竭老年患者服用瑞舒伐他汀可减少非致死性缺血事件的发生；对于心力衰竭而左心室射血分数正常的老年患者，他汀类药物治疗能显著改善1年和3年的生存率[17]。一项大规模前瞻性随机临床研究CORONA，旨在观察他汀类药物的治疗能否使得所有病因的CHF患者获益。该研究纳入7000例CHF患者，纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级，给予瑞舒伐他汀，原始终点观察所有心源性死亡、非致命性心肌梗死及脑卒中的复合事件[18]。随访32.8个月后结果显示10mg的瑞舒伐他汀并未能减少患者心源性死亡或总死亡率，但可以显著减少因CHF而致的住院系数，且数据证明其长期使用安全[19]。

5他汀类药物与高血压

高血压病最临床常见慢性病，随着对高血压研究的不断深入，人们意识到高血压不仅是血流动力学的改变，而是一个伴随着血管破坏、血管重塑、氧化应激和炎症反应等现象的病理过程。他汀类药物用于降血压的具体机制尚未阐明。近年来的研究表明，他汀类药物的降血压作用可能与其直接降压作用，和（或）能够使得组织血管壁对扩血管物质的敏感性增强、而对缩血管物质的敏感性减弱有关。此外在他汀类药物降低胆固醇的同时能够改善周围血管的顺应能力，扩张血管，达到降低动脉血压及脉压差的目的。袁李礼[20]的研究中报道，对血脂正常的老年高血压患者分别给予常规降压药物治疗及联合阿托伐他汀治疗，结果提示，相对与高血压1、2级患者，阿托伐他汀在血脂正常的高血压3级患者的降压治疗中有一定的协同作用。一项关于他汀类药物干预高血压病炎症反应的疗效的Meta分析，纳入64项研究，结果显示，在常规降压治疗的基础上联用他汀类药物能够有效降低患者血压，改善各项炎症反应指标[21]。全球范围内大规模的临床试验ASCOT2LLA的研究结果和数据也表明，他汀类药物能有效降低高血压患者的血压，并改善患者预后。尽管，已有的文献表明他汀类药物具有一定的降压作用，但仍存在诸多问题需要解决，如降压机制的阐明、直接降压作用的研究匮乏、剂量疗效相关性等。但不可否认的是，对高血压患者有策略地联合他汀类药物治疗，能够改善心脑血管事件发生情况，为患者带来更多临床获益。

6小结

他汀类药物是一组被广泛应用和研究的药物，其在多种疾病中体现出应用价值及良好的耐受性。他汀类药物在临床中的应用不仅限于本研究报道，例如其能够降低腹主动脉瘤术后病死率、抗类风湿关节炎、预防阿尔兹海默症、预防败血症等作用，仍需要临床研究和工作者们发掘其更多的应用价值。他汀类药物在临床批准剂量范围内的不良效应，如肌病、横纹肌溶解症、转氨酶升高、神经系统症状、新发糖尿病的风险等在临床并不常见，其安全性和耐受性相对较好。鉴于他汀类药物在心血管疾病的预防中患者获益远大于其风险，目前仍推荐其在心血管风险预防中应用。但也不能完全忽视其潜在的风险，临床应用中需要把握适应症、合理用药。

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