难治性肺结核的成因及防治

难治性肺结核的成因及防治

李昭张井波杜云宏（黑龙江省伊春林业中心医院黑

1诊断标准

难治性肺结核与临床上所谓的“慢性纤维空洞型肺结核”、“慢性排菌肺结核”、“耐多药肺结核”的基本含义相同。综合国内一些学者给难治性肺结核的定义：初治、复治化疗失败，长期(2年以上)排菌，已对多种抗结核药耐药，常伴有广泛肺组织破坏，或有矽肺、糖尿病等合并症，免疫功能低下，难以治愈的肺结核病例。

2形成原因

对初治肺结核，只要结核菌对药物敏感，遵循化疗五原则(早期、联用、适量、规律、全程)，90％-100％的病例是可以治愈的。

当前难治性肺结核有渐增多的趋势，其形成原因是多方面的，除医生的责任外，还有社会的因素、患者的因素等。

2.1结核菌对多药耐药

缺乏有效监督管理，化疗方案不合理，药品质量及供应问题，经济原因等，致使化疗原则、方案难以落实，治疗不合理不规则，最终导致对多药耐药、难治性肺结核形成。

2.1.1缺乏有效的管理

正确的化疗原则、合理的化疗方案，必须在严密有效的管理下才能真正得到贯彻落实，结核病得以控制；反之，导致耐药性产生，化疗失败，最终形成难治性肺结核。

缺乏严格的管理法规、严密的管理体系、有效的监督、地方保护主义、大众自我保健意识差、防治知识缺乏，直接观察下的短程化疗(DOTS)难以实施，合理的化疗方案难以落实。这诸多因素导致不规则治疗现象相当普遍，耐药率惊人，化疗成功率低下。

2.1.2化疗方案不合理，治疗不彻底

综合医院非结核科、基层医院的医生，结核病防治知识缺乏，不了解化疗原则及有效化疗方案的组成，单用、剂量不足、疗程不足、治疗不规则等现象相当普遍。约有1/3的医生(老、中、青医生)不知晓结核病的化疗原则，不了解什么是标准化疗，什么是短程化疗，拟定的化疗方案不合理，剂量不当，疗程过长或过短。

单用，联用不当(逐一加药的假联用真单用)；疗程中断，疗程不足；在疗程上不问具体病情一刀切；反复不规则、不彻底治疗；对抗结核药的副作用认识处理不当，频繁换药；这些都是导致结核菌耐药的常见原因。主要责任在医生。结核菌对H和R在内的多种药物耐药，继发耐药，原发耐药(耐药菌传染引发的新病例)，是导致难治性肺结核的主要原因。耐药种类越多，耐药程度越高，越难治愈。国内有作者总结34个结防院3248例死亡肺结核中，继发耐药占75.9％，其中耐3药占44.9％。

2.1.3经费、药品供应和质量缺乏保障

患者经济困难，服药中断，疗程不足，药品供应不足致使治疗中断、不规则，药物质量低劣(等于无效用药)，都可导致不规则治疗、结核菌耐药、化疗失败，最终形成难治性肺结核。

2.2免疫功能低下

结核病的治愈依赖于化疗和机体免疫功能的协同作用，许多研究已证明这一事实。年老、体弱，长期使用免疫抑制剂(肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物等)，伴有矽肺、糖尿病、再障、白血病、HIV／AIDS等，上述情况和疾病可使肺结核患者的免疫功能更加低下甚至缺陷，结核病难以控制。对这类患者如套用常规疗程，往往显得疗程不足，复发失败率高，多次反复治疗，演变成难治性肺结核。肺结核长期不愈，慢性消耗，体质虚弱，肺内病灶广泛，常有慢纤洞和肺毁损，局部血运差，药物不能达到有效抑菌浓度，也是肺结核难以治愈的重要原因。

2.3非典型分枝杆菌肺病

某些非典型分枝杆菌引起的肺部病变，其临床表现、X线表现都与肺结核相似，痰菌检查也不易区别，菌型鉴定方法特异性不高且不易普及。这类疾病目前缺乏特效治疗药物，抗痨治疗多无效，临床上常当作耐药难治性肺结核，实际上不是肺结核。

3预防

初治和复治不规则，不彻底，化疗失败，形成难治性肺结核后，治疗非常棘手，治愈的机会不多。因此，预防在先，预防为主，预防比什么都重要。

3.1全面推行DOTS

预防难治性肺结核，关键在于初治病例的彻底治愈，只能成功，不能失败。要保证90％以上初治病例化疗成功，只有全面推行DOTS才能实现，合理有效的化疗方案才能得到贯彻执行。DOTS是最有效的预防措施。DOTS是一个复杂的系统工程，必须依靠政府、卫生机构、医患和社会的共同努力才能完成。

3.2培训医务人员，宣教普及防治知识

综合医院、基层医院医生普遍存在结核病防治知识缺乏、误诊率高、治疗不正规的现象，必须加强培训，作为继续教育的必修课，真正懂得结核病的诊断、合理治疗。通过各种方式向人民大众普及防治知识，增强自我保健意识和治疗的顺从与合作。

3.3制订合理有效化疗方案彻底治疗

对于初治和复治病例，化疗方案不合理，药效不足，也是导致化疗失败的重要原因之一。

初治短化方案中须含有H,R、吡嗪酰胺(Z)，疗程6—8个月，在原发耐药率较低的地区，强化期当用三药联用，方案如2HRZ／4HR,2HRZ／6HR等；在原发耐药率较高的地区，强化期宜用四药联用，方案如2HRZS／4HR，2HRZS／6HR等(S，链霉素)。组合药或复合药可保证联用，防止单用。

复治化疗初治病例因某化疗方案疗程不足复发，或化疗失败(耐药)，需重新治疗，化疗方案的制定和疗程，都应根据具体病情决定。如果初治时联合用药规律治疗，病灶曾明显吸收好转，因疗程不足而复发者，结核菌耐药的机率小，仍用原方案治疗有效。如因初治时单用、不规则治疗使结核菌产生耐药，复治时需另订方案，撤去不敏感药物(根据用药史、参考药敏试验判定是否耐药，药敏试验重复性较差，应与临床疗效结合考虑)，至少联用2种以上敏感药物(过去未用过或很少用过的药物一般是敏感药物，药敏结果可作参考)，异烟肼保留继用。不可在无效药物联用的基础上只加用一种敏感药。只加用一种敏感药，貌似联用，实为单用，不久又对新加的这种药物产生耐药性，这样逐一加用，最后对所有药物都产生耐药，陷于无药可用的困境。

复治病人的疗程，不能按常规疗程，疗程应适当延长。临床上按常规疗程，治疗不彻底，反复治疗形成难治性肺结核并不少见。痰菌转(-)，病灶完全稳定，还应继续化疗至少1年。

3.4保证药品质量和供应

政府有关部门、医药制造业、营销公司作好协调工作，把病人利益放于首位，保证药品质量，保证供应。

4治疗

强调综合治疗，包括化疗、免疫治疗、手术治疗等措施综合应用。

4.1联用敏感药物、延长疗程

难洽陸肺结核患者经历初治复治失败，常对H、R、Z、E、S等一线抗结核药物已产生耐药，有的还对KM(卡那霉素)、1321Th(丙硫异烟胺)等部分二线药物也已产生耐药。如果继续联用这些不敏感药物，效果甚微，应该联用至少3种敏感药物，新药、或老药新用。PAS长期被冷落，再请“出山”效果不差，卷曲霉素、丁胺卡那霉素、1314Th、环丝氨酸、氟嗪酸、左旋沙星(LPLX)、司帕沙星(SPLX)、环丙沙星(CPLX)、氨硫脲等，可供选用。异烟肼也可保留。力排肺疾(力克肺疾、结核清)是异烟肼与PAS化学络合物，药物资料介绍与INH和PAS无交叉耐药性，对耐INH和PAS患者有效，但临床疗效有待验证。上述二线药物疗效远不如一线药物，毒副反应多见。一般3药或4药联用，宜用常规剂量，增加剂量并不提高疗效，毒副反应还会增多。联用药物过多、剂量过大，病人不能耐受，难以坚持长期治疗。难治性肺结核化疗疗程难以统一规定，如果新方案化疗有效，需用至病情稳定、痰菌转(一)，再继续化疗1年以上方可考虑停药。6～9个月，1.0～1.5年的疗程不适用于难治性肺结核。注意防治二线药物的毒副反应。

4.2研制新药

利福平的衍生仍未能完全克服与利福平的交叉耐药性。喹诺酮类抗生素对结核菌起弱杀菌作用，而无H、R等一线药那样强大的杀菌作用，不能单用，应与其它药物联用。较理想的抗结核新药尚未发现。

4.3局部用药

配合全身化疗的同时，局部用药可提高局部病灶的药物浓度。雾化吸人、气管滴人、经纤支镜空洞填塞、灌注等，已有文献报告取得良好疗效，但难以坚持和普及。

4.4增强免疫功能

包括治疗合并症，纠正营养不良，伍用一些免疫调节剂，对结核病的好转和治愈有所补益。转移因子、胸腺素、BCG、卡提素、母牛分枝杆菌、草分枝杆菌、某些中草药，都是免疫调节剂，有助于改善免疫功能，可辅助化疗，但不能替代化疗药物，只能作为综合治疗的一部分。

4.5手术治疗

单侧慢纤洞、单侧肺毁损，另侧无活动性结核灶，能耐受手术者，应行手术切除。术前需用强有力的化疗方案治疗一段时间，术后化疗至少1年，以防复发。

4.6DOTS

选用二线药物和新药联用，仍需严格管理，全面监督，才能改善病情直至达到治愈，否则又对这些药物产生耐药性，陷于无药可用、山穷水尽的悲惨局面。