p16、CD44v3联合p53、Ki-67、ER/PR检测在子宫平滑肌肿瘤的诊断和预后中的应用

p16、CD44v3联合p53、Ki-67、ER/PR检测在子宫平滑肌肿瘤的诊断和预后中的应用

刘景城王丽武一曼

刘景城王丽武一曼(福建省中医药大学福建闽侯350100)

【摘要】子宫平滑肌肿瘤是最常见的妇科肿瘤之一，发病率逐年升高，严重危害女性的健康。由于子宫平滑肌肿瘤形态多样，良恶性肿瘤的组织形态学和生物学行为有时无法明确鉴别。采用免疫组化方法检测p16、CD44v3，p53、Ki-67、ER/PR，能够有效提高子宫平滑肌肿瘤诊断正确率，且对于患者的预后判断具有重要价值。本文综述其在平滑肌肿瘤中的应用，旨在进一步提高子宫平滑肌肿瘤诊断的正确性以及对预后进行评估。

【关键词】子宫平滑肌肿瘤p16CD44v3p53Ki-67ER/PR

【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）32-0129-02

1引言

子宫平滑肌肿瘤是最常见的妇科肿瘤，病因不明，好发于育龄妇女。根据核分裂，细胞学异型性和凝固性肿瘤细胞坏死可分为良性子宫平滑肌瘤、子宫平滑肌肉瘤和交界性子宫平滑肌瘤,交界性子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌肿瘤中特殊的一种类型，还分为富于细胞型、奇异型、核分裂活跃型、恶性潜能未定型等病理类型。随着B超等检查技术的发展，大部分肿瘤不存在诊断问题，不出现诊断分歧，但当肿瘤的组织形态和生长方式等发生改变，导致其形态组织学特征表现为非典型性的子宫平滑肌肿瘤，或其形态学特征类似于其他子宫平滑肌肉瘤或子宫平滑肌间质瘤时等缺乏特异性诊断依据时，难以明确判断，其诊断易出现分歧，难以正确判定该肿瘤的组织学类型。

2现将p16、CD44v3、p53、Ki-67、ER/PR用于子宫平滑肌肿瘤的诊断和预后判断价值进行综合分析，总结如下：

(1)p16与子宫平滑肌肿瘤的关系

p16基因是典型的抑癌基因，定位于人第9号染色体，具有抑制edit4(周期蛋白依赖性激酶4)的作用。由于edit4能与D型周期蛋白能形成复合物促进细胞周期由G1期向S期转变，促进细胞增生。由于16基因是依赖性细胞周期蛋白激酶的抑制剂，具有直接抑制edit4活性的功能，能够通过有效抑制edit4而达到抑制细胞增殖，最终抑制肿瘤的发生。但是当p16基因缺陷后，抑制edit4的功能丧失，edit4活性增加，大量细胞恶性增殖，必然使细胞无限增殖，使得肿瘤发生成为可能。P16常用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌，在子宫平滑肌肿瘤中应用较少，但亦有少许。AtkinsKA对各种子宫平滑肌肿瘤进行了P16表达的检测，其中平滑肌肉瘤15例、平滑肌瘤22例、交界性平滑肌瘤8例和10例正常子宫肌层，结果显示12／15例平滑肌肉瘤强烈而弥漫性表达p16，平滑肌瘤仅有3例局灶性表达，正常子宫肌层均表达阴性，3例发生转移的交界性平滑肌瘤中2例p16呈强而弥漫性表达。该作者认为p16优先表达于子宫平滑肌肉瘤中，在交界性平滑肌瘤中特别是伴有凝固性肿瘤细胞坏死者，应用p16免疫染色可有助于降低这种分类的不确定性。薛延光等人的研究也证实了P16的高表达应高度怀疑平滑肌肉瘤同时提出在不确定坏死的交界性平滑肌瘤诊断中，联合检测P16可以帮助区分交界性平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。该学者采用免疫组织化学二步法检测8例交界性平滑肌瘤患者，并随机选取l5例平滑肌肉瘤、23例平滑肌瘤患者和10名正常子宫平滑肌层者，检测三者的P16的共表达情况，与交界性平滑肌瘤免疫组织化学结果相对照。结果为3例最初诊断STUMP的病例发生转移，其中2例弥漫强阳性表达P16。组织学上，这2例均可见不确定性肿瘤细胞性坏死(凝固性坏死或玻璃样变)并且具有轻度细胞学非典型性。15例LMS中12例弥漫强阳性表达P16，3例L局灶表P16。正常肌层不表达P16。

(2)CD44v3与子宫平滑肌肿瘤的关系

CD44是粘附分子家族的一份子，位于人第11号染色体，而CD44v3是CD44的一种亚型，由20个外显子组成，其中10个外显子编码正常表达蛋白，另10个外显子仅表达于核RNA的剪接体中，这些特殊的剪接体与人类某些肿瘤的转移和预后有相关性。CD44v3通过粘附素、透明质酸等作用，促进血管生成，参与癌细胞的增殖、浸润和转移，因此CD44v3在某种程度上与肿瘤的浸润、转移相关，影响患者预后。CD44v3用于子宫平滑肌肿瘤中罕见，查阅国内外文献，仅国外有个别学者有报道。PonceletC利用免疫组化法检测到CD44v3在平滑肌肉瘤中表达缺失，而在正常的子宫肌层及平滑肌瘤中有表达，该学者认为CD44v3对平滑肌肉瘤的鉴别诊断有一定意义。而关于CD44v3在子宫平滑肌肿瘤中的临床应用还是空白。查阅文献亦未发现有关联合检测子宫平滑肌肿瘤中CD44v3及P16表达的报道。

(3)p53与子宫平滑肌肿瘤的关系

p53属于肿瘤抑制基因,定位于人第17号染色体。野生型p53作为细胞周期的负调控因子，能限制细胞生长分裂、促进细胞分化，具有抗细胞增殖的作用，同时通过诱导细胞凋亡、引起细胞周期阻滞等多方面作用维持DNA的完整性；突变型p53不仅丧失野生型p53的负调控功能，而且具还获得刺激细胞分化增殖，抑制细胞凋亡的功能，成为细胞增殖和肿瘤发生的促进剂，促进肿瘤细胞的永生化，在恶性肿瘤中大量表达。目前国内外均有研究发现子宫平滑肌恶性肿瘤中有p53蛋白表达，但在子宫平滑肌良性肿瘤检出率达68.4%-76%，且其检出率与肿瘤分化程度相关，表达率越高，分化愈差，预后愈差，夏颖等学者对18例富于细胞型子宫平滑肌瘤和12例子宫平滑肌肉瘤进行林P53检测，结果表明，P53蛋白表达率在平滑肌肉瘤组明显高于富于细胞型子宫平滑肌瘤组，提示平滑肌肉瘤发病机制玉P53基因功能的缺失有关。多个研究结果显示，P53蛋白的表达增加与平滑肌瘤肉瘤有正相关，即P53蛋白的表达增加可对平滑肌瘤肉瘤诊断起到支持作用。

(4)Ki-67与子宫平滑肌肿瘤的关系

Ki-67是目前比较重要的细胞核增殖标志基因，主要参与细胞增殖，与细胞有丝分裂密切相关，是目前检测肿瘤细胞增殖活动性最可靠的指标。研究表明，子宫平滑肌肉瘤中Ki-67的表达明显高于良性子宫肌瘤，且Ki-67在子宫平滑肌肿瘤中的表达预示着存在恶性潜能。肿瘤恶性程度越高，Ki-67蛋白表达水平越高，肿瘤细胞增殖越快，越易发生侵袭、转移，因此Ki-67可作为诊断子宫平滑肌肿瘤的客观指标。王晶等人采用免疫组织化学二步法检测15例子宫平滑肌肉瘤、30例富于细胞型平滑肌瘤、10例普通型子宫平滑肌瘤、10名正常子宫平滑肌细胞中Ki-67的表达。结果为Ki-67在“内膜+肌层”的正常内膜组织中表达有周期性，增殖期明显高于分泌期，在正常平滑肌组织中偶有阳性表达，而在普通型平滑肌瘤(0.019士0.023)、富于细胞型平滑肌瘤(0.069土0.144)和平滑肌肉瘤(0.318±0.152)中的表达呈上升趋势。Ki-67的表达定位于细胞核，呈棕褐色粗颗粒状。表明Ki-67在正常肌层组织、普通型平滑肌瘤、富于细胞型平滑肌瘤、平滑肌肉瘤中的表达呈上升趋势，这与其他学者的研究结果大致相同。

(5)ER/PR与子宫平滑肌肿瘤的关系

ER/PR是雌孕激素受体，位于正常子宫上皮细胞，使得子宫内膜细胞的增殖分化收雌孕激素调控，当其表达失调，将导致肿瘤的发生。大量研究表明，良性肌瘤的ER/PR阳性率明显高于子宫平滑肌肉瘤，且PR阳性能明显降低子宫平滑肌肉瘤发生的风险。细胞癌变后，受体的产生和作用受到损伤，部分细胞受体丧失了对性激素的识别功能，由激素依赖性转化为非依赖性的去分化特征，当癌细胞的恶性程度达到一定水平时，器组织就会失去性激素受体。可知，ER/PR为判断子宫平滑肌肿瘤的良、恶性提供依据，与患者的病程发展相关。LeitaoMM等研究表明子宫肌瘤ER、PR阳性率分别为78％、80％，而肉瘤中则为40％、38％，且PR阳性能降低子宫肉瘤复发的危险性。但BodnerK等研究表明ER、PR表达与复发的危险性无关。由于LMS的复发转移与其临床分期相关性更大，故如何更好的解释ER、PR表达缺失与复发危险升高之间的关系值得进一步研究。

3结语

平滑肌瘤生物学行为良好，而平滑肌肉瘤却有侵袭性，发展迅速，预后差，给女性患者带来极大痛苦。但是二者临床表现中无特异性症状和（或）体征，目前尚无明确鉴别标准。二者典型病例尚容易鉴别，但出现组织学形态与生物学行为不完全一致时，如形态学良性、生物学行为恶性的现象等现象时，给二者的鉴别诊断带来一定困难，从而影响后续诊断与治疗。与这两者不同的是交界性平滑肌瘤的临床表现和预后不清楚，正是这样的不确定导致临床处理成为难题，因此提高子宫平滑肌肿瘤诊断的准确性十分迫切且必要。随着免疫组化技术的发展，p16、CD44v3、p53、Ki-67、ER/PR等检测方法日趋成熟，这些指标在子宫平滑肌肿瘤中的表达有一定的特异性，对于子宫平滑肌肿瘤的诊断和预后具有较高的应用价值。

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