缺氧促进肝纤维化的机制

缺氧促进肝纤维化的机制

曹峰艳张朝凤（通讯作者）

（江苏省南京市中国药科大学江苏南京210009）

【摘要】肝纤维化是持续慢性肝损伤引起的可逆性疾病。肝纤维化组织中一直伴随缺氧，且缺氧能促进发展进程。为了了解缺氧促进肝纤维化的机制，指导用药治疗，文中从炎症、血管生成以及表观遗传学方面进行综述。

【关键词】缺氧诱导因子；肝纤维化；炎症；血管生成；表观遗传学

【中图分类号】R575.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）12-0114-02

肝纤维化是多致病因素如酒精、病毒感染、代谢障碍等引起的可逆组织修复反应并伴随炎症应和免疫调节[1]。邓毅恒[2]等发现缺氧增加TGF-β1活化HSC中α-SMA和ColI表达。肝纤维化进程会诱导门静脉附近缺氧，其也会加剧纤维化发展，因此从缺氧出发研究其对肝纤维化影响并对治疗方案提供新方向。

1.炎症

受损的肝细胞或活化的炎症细胞均能产生活性氧，激活AngII，Leptin等，枯否氏细胞分泌细胞因子、趋化因子等介导细胞浸润和纤维化形成。缺氧上调TLR4表达，激活NF-κB、MAPK并加速肝纤维化[3]。

2.血管生成

缺氧上调VEGF表达，刺激细胞增殖与迁移。新生血管不成熟、渗透率低，分泌趋化因子、黏附因子产生炎症，不能改善缺氧状态[4]。LOXs能氧化胶原和纤维上赖氨酸残基，利于ECM共价交联和稳定。研究表明缺氧能上调Lox表达，影响细胞迁移、细胞极化、上皮-间质转化等[5]，加剧肝纤维化进程。

3.表观遗传学

表观遗传包括miRNA，组蛋白乙酰化、磷酸化和甲基化。在肝纤维化进程中miR-31可作用于FIH通过TGF-β通路促进HSC活化[6]。缺氧能调节缺氧诱导基因中组蛋白甲基化或乙酰化而促进纤维化发展[7]。

肝纤维化的诱因很多，且无直接有效的治疗药物。索拉非尼通过降低胶原沉积和血管生成改善肝纤维化[8]。但是西药价格贵、周期长且副反应多，中药多靶点治疗、效果佳且副作用小。研究报道赤芍、红花、柴胡、川芎等单味中药能改善肝纤维化[9]。在CCl4诱导大鼠肝纤维化中，一贯煎能改善缺氧，抑制血管生成，其降低HIF-1αmRNA和蛋白的作用比索拉非尼好[10]。

肝纤维化是多因素引发炎症和血管生成导致细胞外基质大量沉积，并随着纤维化程度加重，缺氧也逐渐严重，持续激活相关信号通路加快纤维化进程。富氧或扩血管治疗是一把双刃剑，因增加血氧供应也会使自由基产生增加，诱发缺血再灌注引起的损伤，联用自由基拮抗剂可能会有更好治疗效果。从改善缺氧出发，采用联合用药-药物治疗、基因治疗或中药，这为更好的治疗肝纤维提供了一些理论基础。

【参考文献】

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