替比夫定联合丹参治疗肝纤维化的临床疗效

替比夫定联合丹参治疗肝纤维化的临床疗效

王天宝庞晓丹

王天宝庞晓丹(新乡医学院第一附属医院感染二科河南卫辉453100)

【中图分类号】R575

【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）28-0071-02

【摘要】目的探讨替比夫定联合丹参治疗慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化的临床疗效。

方法84例CHB患者，随机被分为治疗组（43例）和对照组（41例），治疗组应用替比夫定和丹参，对照组应用丹参，疗程为24周；每4周查肝功能，每12周查乙肝五项及HBVDNA，检测血清肝纤维化相关指标。结果治疗8周后，两组肝功能均得到改善，治疗组更明显。24周后，两组HBV

DNA阴转或处于低水平，两组血清肝纤维化指标得到改善，治疗组更明显；HBVDNA阴转者改善更明显。结论替比夫定联合丹参

在抗纤维化程度方面疗效较好。

【关键词】替比夫定丹参肝纤维化

我国属于HBV感染中度流行区[1]，约有9300万HBV慢性感染者，每年有约30余万人死于HBV感染相关疾病。乙肝如得不到合理的治疗，最终会发展为肝硬化，甚至肝癌，已成为严重的社会和公共卫生问题。乙肝发展为肝硬化，要经过肝纤维化这一阶段，而这一阶段通常是可逆的。近年，我国传统中药丹参，在抗纤维化方面的疗效已逐步得到确认。为此，我们设计替比夫定和丹参联合治疗慢乙肝，在抗肝纤维化方面取得了良好的效果。现报道如下：

1资料与方法

1.1病例选择：84例慢性乙型肝炎患者为我院2008年3月-2010年3月住院病人，其中年龄在19-43岁之间，平均年龄为(33.8±5.6)，男性46名，女性38名，入选病例随机分为治疗组43例，对照组41例。纳入标准：HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBcAb阳性，HBVDNA大于1.0×106拷贝/ml。肝功能总胆红素小于85.5umol/L，ALT、AST均大于80U/L（正常上限值为40U/L)，血清肝纤维化指标（HA、LN、CIV、TGFβ1）指标均有不同程度升高。无合并甲、丁、丙、戊、庚肝及自身免疫性肝病，无并发症及重叠感染者，排除药物性肝炎及脂肪肝，半年内未使用过抗肝纤维化和(或)抗病毒药物治疗。诊断均符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会联合修订的“病毒性肝炎防治方案”中的肝纤维化标准及2005年12月中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订“慢性乙型肝炎防治指南”的抗病毒标准[2-3]。两组病例在年龄、性别、肝功能、病毒学及血清肝纤维化指标等方面，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2

方法：治疗组，给予替比夫定（北京诺华制药有限公司生产）600mg口服，1次/天，丹参片(广州白云山制药股份有限公司)，口服4片/次，3次/天；对照组，给予丹参，口服4片/次，3次/天；疗程为24周。两组均给予一般护肝药物治疗，无抗病毒、抗纤维化作用。

1.3

观察项目及指标：每4周查肝功能，每12周查乙肝五项及HBVDNA，检测血清肝纤维化相关指标。定期查血常规、尿常规、粪常规、肾功能及肌酸激酶等；记录药品不良反应。

1.4

统计学处理采用SSPS11.0统计软件，数据以x-±s表示，计数资料采用χ2检验，计量资料采用成组资料t检验。P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1

治疗8周后，两组肝功能均较前得到明显改善(P<0.01)，治疗组肝功能各项指标较对照组下降更为明显(P<0.05)。

2.2

治疗24周后，两组血清肝纤维化指标得到明显改善(P<0.01)。治疗组改善更明显(P<0.05)。见表1

2.3治疗24周后，两组HBVDNA阴转或处于低水平，阴转率无差异(P>0.05)。

2.4治疗24周后，血清HBVDNA阴转者与未阴转者血清肝纤维化指标均较前得到改善(P<0.01)，血清HBVDNA阴转者更明显(P<0.05)。

2.5不良反应：治疗过程中两组患者，未发现有明确的不良反应，治疗前后血常规、尿常规、粪常规、肾功能及肌酸激酶等检查均无显著性变化。

3讨论

HBV感染自然史可分为4个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、非活动期、恢复期。[4]乙型肝炎患者处于免疫清除期，HBeAg阳性、HBVDNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展快。这一时期，机体免疫系统开始清除病毒，会造成感染病毒的肝脏细胞发生炎症、坏死，产生过多的自由基及细胞因子；从而激活静止的肝星状细胞(HSC)合成大量胶原纤维，导致肝纤维化的发生。由于cccDNA的存在和长半衰期，及被感染肝细胞的长寿命，导致病毒很难被彻底清除。因此，肝纤维化的形成是一个慢性过程，慢性乙型肝炎患者需长期治疗。替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对应体，经细胞内磷酸化后能与自然底物dTTP竞争，掺入新合成的病毒DNA链中，并阻止其后的核苷酸加入，从而终止HBADNA的合成过程。其降病毒作用迅速，HBeAg阴转率也较高，口服较为方便，副作用较小。目前已成为抗乙肝病毒的一线用药。乙肝病毒含量短期内迅速下降，有助于减轻肝细胞的炎症、坏死程度，对肝纤维化的形成也起到了一定的抑制作用。本试验结果显示，HBVDNA阴转者血清肝纤维化指标得到明显改善。因此，清除乙肝病毒，去除病因，对脏细胞炎症的修复，肝纤维化的逆转显得至关重要。

肝纤维化形成机制复杂，其核心环节在于HSC的活化。肝细胞损伤后，淋巴细胞和Kupffer细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子，使HSC及其他细胞合成胶原纤维增多。业已证实TGFβ1是刺激HSC激活和分泌ECM作用最强的细胞因子，它在肝纤维化的发生发展中起关键作用[5]。丹参具有清除氧自由基，抗脂质过氧化损伤及减少细胞因子的释放等作用；还对HSC有直接的抑制作用。丹参能改善肝内微循环障碍，降低血液黏稠度，对肝损伤有保护作用，有利于肝细胞再生和修复，刺激胶原酶活性，促进胶原降解达到抗肝纤维化的作用[6-7]。

本试验结果表明，在治疗慢性乙型肝炎的过程中，丹参并不能提高替比夫定的抗病毒疗效；但两者联合应用，在抗肝纤维化的方面，疗效较为显著，且较为安全，值得临床推广应用。

参考文献

[1]中华人民共和国卫生部.全国人群流行病学调查结果.北京:卫生部,2008.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志,2001,19(1):56-62.

[3]中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订.慢性乙型肝炎防治指南.国际流行病学传染病学杂志,2006,33(1):2-11.

[4]McMahonBJ.Thenaturalhistoryofchronic

hepatitisBvirusinfection[J].Hepatology,2009,49:S45-S55.

[5]DeBleserPJ,NikiT,RogiersV,ela1.Transforminggrowthfactorbelageneexpressioninnormalandfibroticratliver[J].JHepatol,1997,26(4):886-893.

[6]MiaoXW.NewclinicalapplicationofcompoundSalviamihiorrhizainjection[J].ClinJMedOfficer.2002,30(3):90-91.

[7]王丽英,马晓红,赵军涛,等.易善复治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].实用肝脏病杂志,2005,8(2):97—99.