阿司匹林肠溶片处方工艺筛选及实时释放度相似性考察

阿司匹林肠溶片处方工艺筛选及实时释放度相似性考察

李玲1，2邱明丰1朱颖2

（1上海交通大学药学院上海200240；2上海卡乐康包衣技术有限公司上海201108）

【摘要】本文以阿司匹林肠溶片的溶出度/释放度为评价指标，优化片芯处方和工艺。参照原研制剂，评价自制阿司匹林肠溶片实时释放度的相似性。采用优化的工艺制备自制片在不同pH的溶出介质中溶出曲线与参比制剂相似。

【关键词】阿司匹林肠溶片处方工艺溶出曲线

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）19-0385-02

阿司匹林(Aspirin,乙酰水杨酸)作为医药史上三大经典药物之一，具有解热镇痛、抗炎抗风湿、抑制血小板聚集等作用。阿司匹林肠溶片目前是心内科常用药物，用于心血管系统疾病的预防，降低心肌梗死、卒中的发病及死亡的风险[1]。国内阿司匹林肠溶片有319个批文，目前仍没有仿制药一致性评价的申报申请。而国内大部分阿司匹林肠溶片与参比制剂在释放度行为上存在差异[2]。本次研究以上市的原研制剂为参比，选择实时释放度评价阿司匹林肠溶片释放曲线的相似性，筛选处方工艺，为仿制药一致性评价的研究提供重要依据。

1仪器与试药

RimekMiNiPRESS-IISF压片机；O’HARALABCOATM包衣机；AgilentTechnologies708DSDissolutionApparatus/850-DSDissolutionSamplingStation/Cary60UV-Vis紫外联机溶出仪；FE20实验室pH计（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）；阿司匹林（山东新华制药股份有限公司）；淀粉（辽宁东源药业有限公司）；微晶纤维素（DFEPharma）；滑石粉（上海卡乐康包衣技术有限公司）；肠溶包衣粉494O690008（上海卡乐康包衣技术有限公司）；市售阿司匹林肠溶片（BayerHealthCareManufacturingS.r.l.，批号：BJ24849和BJ29231，规格：100mg，简称原研）；自制阿司匹林肠溶片（批号：CC0907，规格：100mg，简称自制片）；盐酸、磷酸钠、磷酸二氢钾（上海凌峰化学试剂有限公司，分析纯）；氢氧化钠（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）。

2方法与结果

2.1处方与制备

通过对原研制剂处方工艺的研究，及其溶出曲线情况考察，确定选用阿司匹林、淀粉、微晶纤维素、滑石粉等原辅料，混合均匀后，直接压片，全打孔包衣锅中进行肠溶包衣。

2.2处方设计与筛选

本研究通过调整淀粉、微晶纤维素、滑石粉的比例，设计了四个处方，每个处方均在不同包衣增时分别取样，测肠溶片在pH6.8磷酸缓冲液中（桨法，每分钟75转）的实时释放度曲线（见图1，图2，图3，图4）。

表1处方筛选试验设计

2.3实时释放曲线的测定方法和结果

2.3.1释放度测定方法

参照《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法)/第二法(桨法)装置［3］，分别采用pH1.0的盐酸溶液，pH4.5醋酸缓冲液，pH6.0磷酸缓冲液，pH6.8的磷酸盐缓冲液［4］为释放介质，设置转速为每分钟100转(第二法为每分钟75转)，释放介质是1000mL，紫外波长是265nm[5]，紫外联机溶出仪在线实时测定阿司匹林肠溶片的释放曲线。

以pH1.0的盐酸溶液1000mL(桨法)/750mL(篮法)作为酸性溶出介质，设置转速为每分钟75转/100转，经2小时，紫外联机溶出仪在线检测280nm波长处[5]溶液吸光度，计算酸中溶出度。释放介质换成预热至37.0℃的pH6.8磷酸盐缓冲液1000mL/加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混匀，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8±0.05，转速不变，紫外波长是265nm，紫外联机溶出仪在线实时测定阿司匹林肠溶片的释放曲线。

2.3.2原研和四个处方的实时释放曲线和筛选结果

处方筛选时采用pH6.8磷酸缓冲液中桨法，因该法得到的释放曲线可以作为特征溶出曲线。对照原研释放曲线，并考虑肠溶制剂的抗酸效果，选择处方3进行放大。

图1处方1肠溶包衣不同增重时的实时释放曲线

图2处方2肠溶包衣不同增重时的实时释放曲线

3讨论

阿司匹林肠溶片的释放行为取决于片芯的溶出速率和肠溶包衣的溶解速率：处方中微晶纤维素和淀粉的占比，影响片芯的崩解和溶出速率；原料药的来源和粒径，影响片芯的溶出速率；包衣过程中的参数和增重，影响肠溶衣的溶解速率。

原研和自制片在释放过程中，的确存在RSD较大的特点(超过20%)，所以f2相似因子法不适合作为相似性的评价方法[6]；在同一介质中采用篮法和桨法，释放行为存在差异，可选择更有区分力的特征释放曲线；抗酸2小时后和未经抗酸2小时，采用同一种桨法，释放行为存在差异，这可能是因为酸性介质对肠溶衣有稳定作用[7]。

本实验通过处方筛选和释放度测定，为仿制药一致性评价中处方和包衣配方的遴选提供数据支持，为生物等效性风险评价提供参考。

参考文献

[1]李才正,苗佳.阿司匹林的临床应用进展[J].华西医学,2012,27(07):988-991.

[2]刘洁,刘辉,鲁秋红.阿司匹林肠溶片的实时释放度相似性分析研究[J].药物分析杂志,2014,34(12):2240-2246.

[3]Ch.P(2015)VolⅣ(中国药典2015年版，四部)［S］．2015:121-124．

[4]Theguidelineforthedissolutiontestofordinaryoralsolidpreparationsandthetechnicalguidelineforthestabilityofchemicaldrugs(materialsandpreparations)［EB/OL］.ChinaFoodandDrugAdministration，2015，No．3，Attachment1［2015-02-05］．http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1036/114286.html．

[5]USP41-NF36,2018:370-371.

[6]聂延君,郑静,陈真,谢元超.自身对照法在阿司匹林肠溶片溶出曲线一致性评价中的应用[J].药学研究,2017,36(11):652-655+670.

[7]付晖,孙毅,张喆,胡琴,杨文良.双氯芬酸钠肠溶片的体外溶出行为研究[J].中国药学杂志,2018,53(16):1419-1424.