慢性肾脏病患者Hcy和ADMA水平的变化及其相关性

慢性肾脏病患者Hcy和ADMA水平的变化及其相关性

李逸群1白光辉2（通讯作者）梅峰3罗朋立3

李逸群1白光辉2（通讯作者）梅峰3罗朋立3

(1青海大学医学院2010级硕士研究生青海西宁810001)

（2青海大学附属医院硕士研究生导师青海西宁810001）

（3青海大学医学院附属医院青海西宁810001）

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）52-0033-01

【摘要】心血管并发症（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者的主要并发症，不对称二甲基精氨酸（ADMA）和同型半胱氨酸（Hcy）是一类影响血管活性的小分子物质，二者都通过抑制(N0)的合成来影响血管内皮细胞(VEC)的功能，从而参与了CKD患者CVD的发生。

【关键词】不对称二甲基精氨酸（ADMA）同型半胱氨酸（Hcy）慢性肾脏病（CKD）

近年CKD在全球范围内发病率呈上升趋势，而CVD是CKD患者主要并发症和首要死亡原因。由于CKD患者体内氧化应激压力逐渐增大，并且其VEC损伤加重和修复能力减弱是触发CVD的关键因素[1]。目前研究表明Hcy和ADMA是两种影响VEC功能的生物分子。

1Hcy在CKD患者体内水平的变化

Hcy是含硫氨基酸，在人体内主要通过两条途径转变为蛋氨酸，同时还可生成同型丝氨酸和胱氨酸二硫化合物，另外，在金属离子(Fe3+，cu2+)存在下可自身氧化生成同型胱氨酸和Hcy-Hcy等二硫化合物及H2O2。

CKD患者随着肾小球率过滤的下降，血浆Hcy逐渐升高,肾脏结构和功能的部分丧失可能是产生高Hcy血症的主要原因，由于肾脏的皮质外层，特别是近曲小管细胞富含CBS,皮质内层及髓质外层富含胱硫醚γ一水解酶，CKD患者由于肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小管萎缩导致此两种酶缺乏从而影响Hcy代谢，使血浆Hcy浓度升高。CKD患者的体内Hcy还与血红蛋白、二氧化碳结合力呈负相关，与渗透压、阴离子间隙呈正相关[2]。

2ADMA在CKD患者体内水平的变化

蛋白精氨酸甲基转移酶I和Ⅱ(PRMTⅠ／Ⅱ)是参与精氨酸甲基化的两种酶，含精氨酸残基的蛋白质在PRMTI和水解酶的催化下生成ADMA和N-甲基一L-精氨酸(L-NMMA)，在PRMTⅡ和水解酶的催化下生成对称性二甲基精氨酸(SDMA)和L-NMMA，其中ADMA对阻滞NOS起主要作用。人体内ADMA仅5％以原型通过肾脏排出，大部分在二甲基精氨酸二甲基氨基酸水解酶(DDAH)的作用下水解为瓜氨酸和二甲胺，超过90％的ADMA和L—NMMA可被DDAH代谢。DDAH主要存在于肾小球、肾血管的内皮细胞和肾小管细胞中，肾脏组织的损伤可使ADMA降解下降，CKD患者体内多种因素也可引起ADMA升高，如氧化应激、内皮剪切力、炎性细胞因子等。

3Hcy与ADMA的相关性

从生成过程来看，高浓度的Hcy可抑制降解ADMA的酶-DDAH，也可直接或通过氧化作用加速蛋白水解，促进游离的ADMA释放。HHcy致NO系统的功能障碍被认为是损伤内皮，进而促进AS的始动环节,其机制之一是eNOS的酶抑制剂-ADNA增多。研究显示，随Hcy浓度升高，内皮细胞的DDAH活性逐渐降低，ADMA则呈升高趋势，同时，eNOS酶活力降低，NO的生成亦减少，该损伤可能与DDAH—ADMA抑制通路有关。同时高浓度Hcy可直接或通过氧化作用加速蛋白水解，促进游离的ADMA释放，导致高Hcy患者血清ADMA升高。

ADMA和Hcy在代谢上有着一定的联系。Boger等证实了口服甲硫氨酸在导致高Hcy血症的同时，也可使ADMA升高，血管舒张性减低，认为高Hcy血症损伤血管内皮功能，与刺激ADMA生成增多有关。

4Hcy引起内皮细胞受损，以致引起CKD患者CVD的发生

高Hcy血症可能通过以下途径引起内皮细胞受损：损害血管基质，加重了动脉VEC的损伤，使动脉壁弹性下降；促进血管平滑肌细胞增殖使血管顺应性下降；通过产生一系列活性氧中间产物增加NO的降解，并抑制NOS合成；促进血管平滑肌细胞内钙离子聚集，造成血管张力增加；造成VEC损伤，血VEGF增多，VEGF具有刺激VEC增殖，促进血管生成,加重血管硬化，导致外周血管阻力增加，引起CVD的发生。CKD患者非内皮依赖性血管舒张功能也受到明显损害，Hcy对血管内皮细胞有直接的毒性作用，并能抑制NO合成酶，从而减少NO的产生；或者通过产生自由基使NO降解增加，从而导致血管内皮依赖性舒张功能的降低，促进AS的形成。

5ADMA引起内皮细胞受损，引起CKD患者CVD的机制

由于NOS是NO合成的关键酶，高水平的ADMA可抑制NOS的活性，使NO合成障碍，与CKD患者CVD的发生密切相关。ADMA抑制内皮细胞产生NO，导致内皮功能损伤的机制有以下两方面：①ADMA导致NOS活性解耦联，NOS活性解耦联后，不能催化L一精氨酸的双电子氧化生成NO。②ADMA在NOS的活性部位起竞争性抑制作用，使NO生成减少。CKD患者内皮损伤后，单核细胞和平滑肌细胞大量增生，迁入内皮下间隙，摄取氧化的LDL(ox-LDL)等脂质，转化为泡沫细胞。ADMA可抑制N0合成，使ox-LDL的摄取增加，两者结合可上调内皮细胞氧化应激水平，激活转录因子NF—KB，促进血管细胞黏附分子l(VcAM-1)、单核细胞化学吸引蛋白质1(MCP-1)表达，从而增加内皮黏附，导致AS的发生发展。研究发现，血浆ADMA水平也可促进系统血压升高，用DDAH过表达的方法可使升高的血压降低[3]。左室收缩功能异常的病人，血浆ADMA水平高于左室功能正常者，且与射血分数呈负相关。

6总结

Hcy和ADMA在预测CKD患者CVD中的作用，尤其是早中期CKD患者中的临床意义和价值还需要更多临床研究进一步证实和探讨。关于如何降低Hcy和ADMA水平、改善NO系统受抑制状况值得我们在日后的工作中进一步探讨。

参考文献

[1]V.Costa-Hong,etal.Oxidativestressandendothelialdysfunctioninchronickidneydisease.ArqBrasCardiol,200992(5):381-6,398-403,413-8.

[2]黄业华，任伟等.慢性肾脏病患者血清同型半胱氨酸的变化及影响因素.中国临床保健杂志，2011，14（1）：11-13.

[3]MihoutF,shwekeN,BigeN,etal.Asymmetricdimethylarginine(ADMA)induceschronickideydiseasethroughamechanisminvolvingcollagenandTGF-betalsynthesis[J].JPathol,2011,223(1):37-45.