瘦素在支气管哮喘中的作用

瘦素在支气管哮喘中的作用

何淑敏1宋立坤2郑金艳3孙茂明1赵鹏飞1

1.桓台县人民医院呼吸内科，2.神经外科，3.内分泌与临床营养科山东淄博256400

哮喘的发病机制可能与免疫-炎症、神经-内分泌及气道高反应性有关，具体仍不完全清楚。瘦素是脂肪细胞分泌的一种促炎、免疫调控的蛋白质。多项研究表明，瘦素在哮喘的发病机制中有重要作用。

一、瘦素与瘦素受体

瘦素（OB）为肥胖基因编码产物，含167个氨基酸，其N端21个氨基酸的信号肽在翻译后加工过程中被剪切，成熟OB只有146个氨基酸，分子量约16kD。瘦素受体（OB-R）是OB的高亲和力受体，是跨膜蛋白质，属Ⅰ类细胞因子受体超家族。据细胞内不同位点，OB-R基因至少有6种（a-f）拼接异型，OB-Rb主要分布在下丘脑，包含多个重要的功能区域，含20个外显子和19个内含子，胞外区包括两个细胞因子模结构，决定着在胞外区域与配体的结合，胞内区包含Box1-3一致序列，控制JAK与信号传导及STAT的结合，而JAK及STAT的结合是细胞激肽类I型受体发生信号的关键。

二、瘦素与瘦素抵抗

人类肥胖者中普遍存在OB抵抗，并存在由外周向脑脊液转运的障碍，即OB中枢性抵抗。外周血循环中的OB与可溶性OB-R结合，导致循环中OB量改变，即OB外周性抵抗。

1.OB基因及OB-R基因突变与瘦素抵抗对日本肥胖病人研究发现OB-R基因编码区存在7个核苷酸序列改变，其中5种氨基酸发生了改变。Chung[1]等在美国人中发现OB-R基因突变，其中3种发生了氨基酸改变，3种静息突变，4种内含子序列变异，OB基因及OB-R基因空间构像，而影响功能。

2.可溶性受体与瘦素抵抗研究表明OB与可溶性OB-Re结合成无活性的复合物，下丘脑的游离OB水平下降，而抑制OB与下丘脑的长型OB-Rb结合。OB因此不能发挥抑制食物摄取、增加耗能、维持能量平衡的作用，而致肥胖。

3.OB-R基因表达与瘦素抵抗外周脂肪组织的OB基因改变也会致OB抵抗，研究证实OB可直接调节脂肪代谢，且脂肪组织中OB抵抗可致脂肪增加，肝、骨骼肌中TG增加，糖耐量减低及高胰岛素血症等一系列疾病。Shimizu[2]等研究表明：肥胖者较正常者相比，血清中可溶性OB-R水平下调。

三、瘦素与细胞因子、气道炎症

OB能增加CD4+T细胞对丝裂原的增殖反应并改变T淋巴细胞因子的产生，增加Th1细胞因子的产生，减少Th2细胞因子的表达[3]。Santos[4]发现，OB也可以剂量依赖的方式促进循环单核细胞合成IL-6和TNF-α，IL-6和TNF-α为重要的促炎细胞因子。肿瘤坏死因子能活化内皮细胞表达粘附分子，促进与内皮细胞粘附，利于Eos向炎症部位迁移。IL-6是机体活化的T细胞分泌的重要免疫调节因子，而IL-6又可使体液免疫功能紊乱。内源性OB及外源性OB可引起BALF中细胞、炎症介质等的变化。在鼠肺炎球菌肺炎模型中给予腹腔注射外源性OB可使BALF中的中性粒细胞数、IL-6和中性粒细胞趋化因子、MIP22升高，肺泡巨噬细胞杀菌活性增强，白三烯合成增加。因此OB可促进炎症反应。同时，IL-6能增加OB的生理作用，促进和营养平衡，预防饮食引起的肥胖[5]。

四、瘦素与哮喘

Taylor[6]等发现肥胖与哮喘严重性呈正相关。Nermin[7]等人对135名儿童进行了研究，结果显示OB在过敏性哮喘中有重要作用。男性比女性哮喘患者血清OB水平更高，与临床观察到的过敏性哮喘更易发生在男性儿童相符。

五、展望

哮喘复杂的发病机制给临床治疗带来了难度。糖皮质激素是目前预防和治疗哮喘的主要药物，但长期应用会出现许多副作用，且出现激素抵抗现象。OB与哮喘关系密切，通过干扰和调节OB及OB-R可望成为治疗和缓解哮喘的方法。

参考文献：

[1]ChungW，StreamsonC，ChuaJ，etal.PhenotypesofmousediabetesandratfattyduetomutationsintheOBreceptor.Diabetes，1997，46：1509-1511.

[2]ShimizuH，ShinsukeO，ShuichiO，etal.Leptinresistanceandobesity.EndocrineJournal，2007，54：17-26.

[3]LordG，MatareseG，HowardJ，etal.LeptinmodulatestheTh2cellimmuneresponseandreversesstarvation-inducedimmunosuppression.Nature，1998，394：897-901.

[4]SantosJ，GobernaR，SanchezV.Humanleptinstimulatesproliferationandactivationofhumancirculatingmonocytes.CellImmunol，1999，194：6-11.

[5]SadagurskiM，NorquayJ，FarhangK，etal.HumanIL-6enhancesleptinactioninmice.Diabetologia，2010，53：525-535.

[6]TaylorB，ManninoD，BrownC，etal.Bodymassindexandasthmaseverityinthenationalasthmasurvey.Thorax，2008，63：14-20.

[7]NerminG，KirerleriM，UlkerO，etal.Leptin：Doesithaveanyroleinchildhoodasthma?JAllergyClinImmunol，2004，114：254-259.