螺内酯在早期慢性肾脏病患者中的应用

螺内酯在早期慢性肾脏病患者中的应用

董晓1曾家顺2（通讯作者）

（1贵州医科大学研究生院贵州贵阳550004）（2贵州医科大学附属医院贵州贵阳550004）

【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮(ALD)系统（RASS）在慢性肾脏病的发生、发展中发挥重要角色，在慢性肾脏病的早期，通常加用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)来阻断RASS系统，但随着使用时间的延长，蛋白尿仍持续存在，治疗效果欠佳；目前国内外有已大量学者研究表明螺内酯可进一步阻断RASS系统的激活，减弱ALD的逃逸，为减缓慢性肾脏病的发展提供了新的方法。本文主要致力于阐述螺内酯在RASS系统的作用及在早期慢性肾脏病的治疗应用前景。

【关键词】早期慢性肾脏病肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）；醛固酮(ALD)；慢性肾脏病

【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）06-0182-02

1.引言

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）是重要体液调节系统，既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。循环系统中肾素主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血液循环，启动RASS的链式反应。血管紧张素原是肾素的底物，在肾素的作用下分解为为血管紧张素I（AngI），AngI在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下水解为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。其中AngⅡ在血管紧张素Ⅰ型受体介导下可收缩血管平滑肌、刺激平滑肌细胞增殖与肥厚、刺激醛固酮释放等。已证实人类肾小球系膜细胞只含有血管紧张素I型受体，当AngⅡ水平增加可通过血管紧张素I型受体介导血管收缩、肾小球压力增高，肾小球系膜细胞及内皮细胞增生，还可以独立于血压的作用导致肾小球血管平滑肌肥厚。ACEI和ARB是治疗慢性肾脏病的重要药物。大量的研究证实，应用ACEI和ARB阻断RASS系统可有效地控制血压、减少蛋白尿、降低血浆ALD水平从而减慢肾小球滤过率下降的速度而延缓慢性肾脏病的进展[1]。但是ACEI和ARB并不能完全阻断RASS系统，且随着ACEI、ARB治疗时间的延长，将出现醛固酮逃逸现象[2]。因此急需寻找新的方法进一步阻断RASS的激活，为延缓慢性肾脏病进展提供新方法。

2.ALD是肾脏病进展的独立危险因素

AngII对肾脏及心血管系统的用已经被大家所熟知，但是现研究发现ALD在介导心血管、肾脏损伤和纤维化中的作用同样不可忽视，它可通过旁分泌和自分泌在血管重塑、胶原形成、调节内皮功能和内皮细胞表面受体表达中发挥效应，介导高血压形成，参与心力衰竭、心肌细胞肥大、心脏和肾脏等器官的纤维化。ALD不仅可通过血流动力学改变起作用，还可直接作用于肾脏固有细胞而参与肾损伤的过程[3]，其中最值得人注意的是ALD的非血流动力学作用。目前ALD已被证实是有丝分裂和胶原合成的强刺激剂之一，可以促进心血管和肾脏纤维化。此外，ALD可以激活核转录因子，NF-κB，促进细胞外基质的基因转录、翻译[4]；通过产生活性氧介导肾血管损伤和肾小管损害[5]；通过抑制一氧化氮的释放，刺激表皮生长因子受体的表达促进肾脏纤维化；使内皮功能紊乱[6]。

3.国内外临床试验对螺内酯应用在慢性肾脏病的研究：

现已有大量国内外研究表明螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂应用在慢性肾脏病患者是获益的。Chrysostomou等[7]报道8例经ACEI治疗的慢性肾脏疾病患者，加用螺内酯治疗4周后，尿蛋白排泄率下降54%。随后该研究组[8]对存在持续蛋白尿（＞1.5g/天）的41名患者进行3个月的研究，后证实ACEI和螺内酯联合组较单纯ACEI治疗组降尿蛋白效果高出41％，较ACEI联合ARB组高出26％。Bianchi等[9]对42例CKD患者进行研究，在服ACEI或(和)ARB基础上，加服螺内酯(25mg/d)，共8周。结果表明，2周后患者的尿蛋白明显下降[(2.09±0.16)g/24h比(1.32±0.08)g/24h]，8周后进一步降至(1.05±0.08)g/24h。而中断螺内酯治疗后4周，患者尿蛋白又恢复至原水平。ALIREZA等对糖尿病肾病患者的研究显示，螺内酯联合ACEI或ARB类药物对血压控制以及蛋白尿有显著有作用[10]。一项对22例确诊慢性肾小球肾炎的患者的研究发现，在应用ARB的基础上加以螺内酯25mg/日，6个月后蛋白尿排泄率下降达13％[11]。螺内酯其主要的副作用是可导致高钾血症、女性月经紊乱和男性乳房发育等。在随机化的螺内酯评价研究(RALES)[12]中，2%出现高血钾，性腺功能紊乱的发生率为10%。但这些不良反应是剂量依赖性的，并且是可逆的，使用低剂量后螺内酯的相关副作用并不明显。

4.小结

慢性肾衰竭的患病率及死亡率居高不下，众所周知ACEI及ARB可应用在慢性肾衰竭患者，进一步延缓肾脏恶化进程，但长期服用该类药物，因醛固酮逃逸，药效大大折扣，而联合螺内酯的应用在阻断醛固酮逃逸及肾脏纤纤维化、降低蛋白尿、控制血压等方面均有获益，且严密监测电解质及肾功能的情况下加用螺内酯为也较为安全，螺内酯可作为早期慢性肾脏病治疗中的又一选择，但目前仍需大样本长时间的临床研究来进一步评估，螺内酯副作用的评估，尤其是高钾血症的风险。

【参考文献】

[1]BeaussierH,BoutouyrieP,BobrieG,etal.Trueantihypertensiveefficacyofsequentialnephronblockadeinpatientswithresistanthypertensionandconfirmedmedicationadherence[J].JournalofHypertension,2015,33(12):2526.

[2]PittB:"Escape"ofaldosteroneproductioninpatientswithleftventriculardysfunctiontreatedwithanangiotensinconvertingenzymeinhibitor:Implicationsfortherapy.CardiovascDrugsTher,1995,9:145-149.

[3]HostetterTH,RosenbergME,IbrahimHN,etal.Aldosteroneinrenaldisease.CurrOpinNephrolHypertens,2001,10:105-110.

[4]FiebelarA,SchmidtF,MullerDN,etal.MineralocorticoidreceptoraffectsAP-1andmuclearfactor-kappaBactivationinangiotensinII-inducedcardiacinjury.Hypertension,2001,37:787-793.

[5]ThiemermannC.Membranepermeableradicalscavengers(tempol)forshock,ischemiareperfusioninjury,andinflammation.CritCareMed,2003,31(Suppl):S76-S84.

[6]FarquharsonCA,StruthersAD.Aldosteroneinducesacuteendothelialdysfunctioninvivoinhumans:evidenceforanaldosterone-inducedvasculopathy.ClinSci,2002,103(4):425-431.

[7]ChrysostomouB,BeckerG.SpironolactoneinadditiontoACEinhibitiontoreduceproteinuriainpatientswithchronicrenaldiseases.NEnglJMed,2001,345(4):925-926.

[8]ChrysostomouA,PedagogosE,MacGregorL,BeckerGJ:Double-blind,placebo-controlledstudyontheeffectofthealdosteronereceptorantagonistspironolactoneinpatientswhohavepersistentproteinuriaandareonlong-termangiotensin-convertingenzymeinhibitortherapy,withorwithoutanangiotensinIIreceptorblocker.ClinJAmSocNephrol,2006,1:256-262.

[9]BianchiS,BigazziR,CampeseVM.AntagonistsofaldosteroneandproteinuriainpatientswithCKD:anuncontrolledpilotstudy.AmJKidneyDis,2005,46(1):45-51.

[10]EsteghamatiA,NoshadS,JarrahS,etal.Long-termeffectsofadditionofmineralocorticoidreceptorantagonisttoangiotensinIIreceptorblockerinpatientswithdiabeticnephropathy:arandomizedclinicaltrial[J].Nephrology,dialysis,transplantation:officialpublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation,2013,28(11):2823-33.

[11]NittaK,UchidaK,NiheiH:Spironolactoneandangiotensinreceptorblockerinnondiabeticrenaldiseases.AmJMed,2004,117:444-445.

[12]PittB,ZannadF,RemmeWJ.Theeffectofspironolactoneonmorbidityandmortalityinpatientswithsevereheartfailure.RandomizedAldactoneEvaluationStudyInvestigators.NEnglJMed,1999,341(10):709-717.