硼替佐米为主联合方案治疗双克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤1例报道分析

硼替佐米为主联合方案治疗双克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤1例报道分析

王哲王季石黄竹筠丁倩任祎王清肖仕珊

（贵州医科大学附属贵州省人民医院血液科贵州贵阳550000）

摘要：目的探讨双克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的临床及实验室检测特点、诊疗措施。方法回顾分析一例双克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤患者的临床资料。结果本病例经血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、尿轻链、骨髓形态学、骨髓活检、免疫分型及遗传学等检测结果，诊断为MM，患者经过9个疗程的化疗后，恢复良好，目前仍在维持治疗和定期随访之中。结论MM有特殊的免疫表型及细胞遗传学的改变，在临床工作中如果遇到双克隆免疫球蛋白增高的病例，建议要考虑到MM的可能性，进一步完善骨髓活检、骨髓细胞学、免疫表型和细胞遗传学检测，积极采用硼替佐米为主的新药方案治疗。

关键词：多发性骨髓瘤；双克隆；免疫球蛋白

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种恶性浆细胞增生性疾病，主要的临床特征是分泌大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）。在MM患者中，分泌双克隆免疫球蛋白十分罕见，预后不详。国外对文献复习1027例浆细胞瘤患者中，检测出双克隆免疫球蛋白的仅仅占2%[1]。目前MM常用的治疗方法是以硼替佐米为主的联合化疗，现将我院诊治并随访的1例双克隆免疫球蛋白MM患者采用硼替佐米为主联合方案治疗的相关资料及文献复习报告如下。

1、病例资料

患者女性，42岁，因反复皮肤瘙痒伴皮疹8+月在2016年5月18日入住我科。伴腹痛、腹泻，乏力、骨痛，查球蛋白69g/L，IgG47.46g/L，血清蛋白电泳见到M蛋白，峰值26.9%，2.2g/dl；血免疫固定电泳提示IgGκ+IgGλ；血液肿瘤标志物无明显异常。血红蛋白87g/L。肾功能正常。骨髓细胞学：粒系嗜酸性粒细胞增高占17.5%，形态无异常，浆细胞未见异常。当时中医科诊断考虑：1.慢性荨麻疹；2.咳嗽变异性哮喘；3.胆汁反流性胃炎；4、十二指肠球部溃疡，HP+；5、颈椎病，甲状腺功能减退症。未对M蛋白进一步系统检测。给予甲强龙20mg口服，患者皮疹及腹痛、腹泻缓解。但激素减量后皮疹、腹痛、腹泻症状再次出现。因皮疹再发2016年1月5日就诊我院肾内科，完善抗核抗体、ANCA，自身免疫性肝炎抗体等检查提示正常，仍然考虑慢性荨麻疹、咳嗽变异性哮喘，长期口服甲泼尼龙片、熊去氧胆酸胶囊、孟鲁斯特纳片、沙美特罗替卡松粉吸入剂、左甲状腺素钠片等药物治疗，腹痛、腹泻症状无缓解，呈进行性加重。曾就诊于北京协和医院，排除自身免疫性疾病。

2、病例检查

2016年5月18日患者因反复腹痛、腹泻入住我院消化科，期间出现急性胰腺炎，给予抑制胰酶分泌，但逐渐出现骨痛、乏力、四肢末端麻木针刺样疼痛，伴短暂意识障碍，双眼凝视，神志恍惚，肝脏进行性增大，在我院查血常规：血红蛋白82g/L，血清蛋白电泳M蛋白峰值54.3%，β2微球蛋白7.84mg/L，免疫球蛋白G31.36g/L，免疫固定电泳显示异常双克隆条带：IgGκ+IgGλ；血生化：丙氨酸氨基转移酶78U/L，天门冬氨酸氨基转移酶80U/L，谷氨酰转肽酶1395U/L，LDH243U/L，总胆红素270.3mol/L，直接胆红素189.4umol/L，间接胆红素80.9umol/L，总蛋白93.7g/L，白蛋白19.2g/L，球蛋白74.5g/L，胆碱酯酶2288U/L。骨髓涂片：增生明显活跃，嗜酸粒细胞百分率明显增高，个别异常嗜酸粒细胞；浆细胞百分率明显增高，共计占31%，以幼稚细胞为主，个别畸形浆细胞及淋巴样浆细胞（原始幼稚浆细胞共23%）。本周氏蛋白测定：κ轻链3.87mg/dl，λ轻链＜5.0mg/dl。骨髓流式细胞学提示未见异常浆细胞群。骨髓活检：骨髓增生活跃，粒红系细胞散在分布，嗜酸性粒细胞增多，巨核细胞易见；浆细胞增多，散在分部，网状纤维染色（0级），免疫组化：CD3少见、CD5少见、CD20+，PAX5少数+，CD38+少数，CD138+，kappa+，lambda少数+，CD56-。FISH检查：RB-1（13q14）、TP53（del17）、CDKN2C（1p32）、CKS1B（1q21）、IgH/MAFt（14；16）（q32，q23）、CCND1/IgHt（11；14）（q13，q32）均阴性。肺部CT：双下肺炎性病变并双侧胸腔积液。痰培养阴性。腹部CT提示肝大、腹腔间隙少许积液、腹膜后多发肿大淋巴结。患者出现意识模糊、认知能力下降，血氨增高、凝血机制异常。体查：生命体征平稳，一般情况差，神情萎靡，意识模糊，认知能力下降，重病容，满月脸。贫血貌，巩膜黄染，皮肤黏膜未见出血点、瘀斑，全身浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音粗，双肺可闻及大量哮鸣音，未闻及湿性啰音。心率98次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹丰满，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张。Murphy’s征阴性。肝脏肋下3指可扪及，轻触痛，脾脏肋下未扪及。双肾区无叩痛，双下肢不肿。生理征存在，病理征未引出。

3、病例诊断方法

请全市血液学专家会诊，诊断：1.多发性骨髓瘤DS分期IgGκ+IgAλIII期A组，ISS分期III期A组；POEMS综合征待排；2.肝功能衰竭；3.双肺肺部感染（细菌合并真菌感染），4.低蛋白血症；5.低蛋白血症；6.咳嗽变异性哮喘；7.糜烂性胃炎；8.颈椎病；9.甲状腺机能机能减退症；10.急性胰腺炎；11.慢性荨麻疹。经过感染科及消化科会诊后排出自身免疫性肝病，但是由于患者不规律使用糖皮质激素8月，并发了肺部感染，血糖高，肝功能损害等器官损害；全市血液学专家讨论后一致同意以上诊断。

4、结果

采用超滤和人工肝技术，联合保肝及抗感染治疗，同时予以BLD方案（硼替佐米2.1mg，D1，4，8，11；来那度胺10mg，D1-22；地塞米松40mg，D1-4；D9-12；D17-20），共计化疗2疗程，皮疹消退，腹痛、腹泻消失，乏力及骨痛症状好转，神志恢复正常，血常规血红蛋白上升至139g/L；嗜酸性粒细胞正常，血小板和白细胞正常。肝功能逐渐恢复正常，球蛋白下降至正常，骨髓细胞学未见明显异常浆细胞，免疫固定电泳阴性，肾功能正常。肝脏CT提示肝脏轻度肿大，肝门淋巴结肿大，碱性磷酸酶及谷氨酰转肽酶仍高，考虑多发性骨髓瘤造成肝脏淀粉样变轻度肿大。判断达到接近完全缓解。之后给予BD方案2疗程，进行评估，达到完全缓解；之后RD方案（来那度胺10mgd1-21）巩固2疗程，BD、RD方案交替治疗各2疗程，单独硼替佐米（硼替佐米2mgd1、d4、d8、d11）维持治疗1疗程。期间曾经动员患者进行自体或异基因干细胞移植术，但患者及家属拒绝。2017年8月复诊时，体查未发现阳性体征，血常规：白细胞6.68×10^9/L，血红蛋白128g/L，血小板244×10^9/L，嗜酸细胞计数0.23×10^9/L。血生化、球蛋白、甲状腺功能、肿瘤标志物、凝血机制无异常。骨髓穿刺未发现异常，传染病检测均为阴性，免疫固定电泳阴性，自身抗体谱阴性。腹部B超：肝胆胰脾肾正常声像图，子宫附件未见异常。仍处于完全缓解状态。

5、讨论

约92%以上的多发性骨髓瘤患者在血和（或）尿免疫固定电泳中出现M蛋白的条带，双克隆免疫球蛋白是在免疫固定电泳上呈现了两个不同的异常的免疫球蛋白的条带。在多数情况下和浆细胞疾病有关，也可能发生于B细胞疾病之后，如继发于慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症，在T淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、合并其他实体瘤（如肺癌、胆管癌、前列腺癌、肾癌）、丙型肝炎，自身免疫性疾病也均有报道。关于双克隆免疫球蛋白MM的国内外报道不多见。根据MM诊断标准：1、骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤；2、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG大于35g/L；尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）大于1g/24h；3、广泛骨质疏松和/或溶骨病变。符合第1和第2项即可诊断MM。我们收治的这1例双克隆免疫球蛋白血症MM患者符合1和2项，本周氏蛋白测定：κ轻链3.87mg/dl，免疫固定电泳2次均提示双克隆IgGκ+IgGλ，达到了诊断标准。在M蛋白的类型上，西班牙报道的47例双克隆免疫球蛋白血症的结果中最常见的类型为IgG-IgG型（36.2%），轻链以κ轻链为多（60.6%），本文报道的该例患者符合IgG-IgG型，出现了2种轻链表达。此外，汇总双克隆免疫球蛋白MM的个案报道，发现多数是不同的重链，也有IgGκ+IgGκ，IgAκ+IgAκ，鲜有双轻链者，也有报道重链以及轻链均不相同者。

综合文献结果双克隆免疫球蛋白MM并未显示比单克隆MM有明显不良预后，本例患者使用含硼替佐米方案目前2+年尚存活，细胞遗传学检查的患者中1例出现超二倍体以及（t11；14），这种类型目前认为是较好预后的类型。

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