表观遗传学在胰腺肿瘤靶向治疗中的研究进展

(整期优先)网络出版时间:2015-04-14
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表观遗传学在胰腺肿瘤靶向治疗中的研究进展

姜楠刘荣

姜楠刘荣

(中国人民解放军总医院100853)

【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165(2015)07-0457-02

胰腺癌是一种恶性程度高,诊疗困难的消化道肿瘤,在我国近20年里,胰腺癌发病率上升4倍。由于早期诊断困难,多数患者确诊时都已属晚期。目前随着胰腺癌治疗领域的发展,总生存率有所提高,但五年生存率仅为6%[1]。表观遗传学是研究DNA不发生改变下,基因表达的可遗传的变化,在胰腺癌中存在多种形式的表观遗传学改变。因此,针对这些改变,可为胰腺癌的治疗提供新策略。

1组蛋白去乙酰化酶抑制剂

蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与了细胞许多重要的进程,包括肿瘤的增殖、分化、凋亡等。HDAC可分为四类,其中I,II,IV类的激活需依赖锌的催化。第III类需使用NAD+作为共刺激因子。主要的HDAC的抑制剂有氧肟酸化合物,短链脂肪酸,环四肽和苯甲酰胺类。

1氧肟酸化合物。氧肟酸化合物是金属螯合剂,可清除

HDAC激活所必需的锌离子,并可竞争结合HDAC激活位点[2],其在胰腺癌治疗领域中主要有,天然的古抑菌素A,人工合成化合物伏立诺他、帕比司他、贝利司他。(1)古抑菌素A通过抑制I,IIHDAC类达到治疗胰腺癌的作用,但尚未进入临床试验阶段。(2)伏立诺他同样通过抑制I,II类HDAC达到治疗作用。目前研究发现,伏立诺他在联合吉西他滨、硼替佐米对细胞抑制上能达到最高峰,但活体试验尚无显著作用。(3)帕比司他可以抑制所有锌依赖性HDAC,被称为泛HDAC抑制剂。有研究发现,帕比司他在体外介导G2/M细胞周期停滞,继而上调p21表达,诱导凋亡。在体内实验表明,其能明显降低肿瘤负荷,并协同吉西他滨发挥抑制作用。最近研究发现,帕比司他联合PI3K和mTOR抑制剂BEZ235对体外及活体内移植瘤的抑制作用具有明显效果。(4)贝利司他最为新的泛HDAC抑制剂,在2010年首次被用于临床I期试验,其中一例患者在接受卡铂联合治疗后,获得了局部效果。最近研究发现,贝利司他单独或与吉西他滨联合用药,在活体内、体外都能有效抑制肿瘤的生长。

2短链脂肪酸。短链脂肪酸对HDAC的抑制作用弱于氧肟酸化合物,原因在于短链脂肪酸无法接触到HDAC激活位点中的锌离子。在胰腺癌中研究最多的短链脂肪酸是丙戊酸和丁酸。丙戊酸和丁酸均是I、II类HDAC抑制剂。(1)近些年的研究发现,丙戊酸本身不能引起显著的肿瘤细胞抑制作用,但在联合5-FU、吉西他滨或聚乙二醇干扰素时,能发挥其潜在的抑制功能。(2)丁酸能诱导胰腺肿瘤细胞株凋亡,遏制侵袭,同时能增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。但其药效仍需深入的评估。

3环肽类。罗咪酯肽能与HDACs活性中心的锌离子相互作用,是I、II类HDAC抑制剂。体外实验证明,罗咪酯肽诱导G1期或G2/M细胞周期停滞,促胰腺癌细胞凋亡,在体内抑制移植瘤生长。

4苯甲酰胺类。恩替诺特是合成的苯甲酰胺衍生物,能抑制I类HDAC。1999年首次发现其抗肿瘤效应,2008年首次用于I期临床试验,目前尚处于临床实验阶段。

2组蛋白甲基转移酶抑制剂

组蛋白甲基转移酶作为靶点可通过不同的细胞途径受到调控,影响细胞生长过程。研究发现[3],HDAC抑制剂罗咪酯肽可以同时抑制组蛋白甲基转移酶G9和SUV39H1的表达。在体外、活体内试验发现,二氟化姜黄素可通过调节miR-101的表达,降低组蛋白甲基转移酶EZH2水平,抑制细胞生长。姜黄素单独或联合吉西他滨治疗胰腺癌的临床II期研究发现,患者对姜黄素耐受性较好,且有一定的生物学效应。

3DNA去甲基化

在胰腺癌中,许多基因呈高度甲基化状态。DNA去甲基化介质包括5-氮胞苷类似物和DNA甲基转移酶1抑制剂,其均可降低胰腺癌基因的甲基化状态。在细胞内,5-氮胞苷类似物转化为5-氮杂脱氧胞苷-三磷酸活性形式接入DNA,与DNA甲基转移酶1形成不可逆的共价复合体,继而降低DNA甲基化水平。学者发现,5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dC)能使DNA去甲基化,抑制胰腺癌细胞株的生长,在化疗前使用5-aza-dC可提高肿瘤对吉西他滨的敏感性。但也有研究表明[4],5-aza-dC能增强胰腺癌细胞株侵袭性和转移性。目前,一项II期研究针对术后患者使用5-aza-dC情况正在进行。

4MicroRNA的表达调控

胰腺癌患者的miRNA表达异常与患者预后密切相关。山竹醇是藤黄属植物提取物,拥有天然的抗癌活性。目前已证实,其可调控多个miRNA的表达,并能联合吉西他滨、姜黄素抑制胰腺癌肿瘤细胞的生长。此外,同样具有天然抗癌活性物的3,3’-二吲哚甲烷(DIM)和异黄酮,能增高吉西他滨耐药细胞中miR-200,let-7的表达,继而降低这些细胞的上皮间质转化特性。近些年的研究发现[5],糖尿病药物二甲双胍可降低胰腺癌危险性。进一步探讨揭示,二甲双胍通过调控miR-101,miR-200,let-7和miR-26a降低肿瘤细胞存活率其与传统化疗药物联合治疗胰腺癌的临床II期实验正在进行。有学者在2009年尝试采用反义寡核苷酸抑制过表达的miRNA,继而造成细胞周期阻滞,诱导凋亡。

5展望

由于已发现的胰腺癌患者疾病进展相对快,中位生存期相对短,为不同治疗的观察与选择带来了严峻的挑战。目前在表观遗传学靶向治疗中有了一定的进展,但相关药物的作用机制仍要进一步探讨研究。相信随着研究的深入,相关的药物会有更加广阔的应用前景。

参考文献

[1]SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics,2013.CACancerJClin.2013;63(1):11-30.

[2]CoddR1,BraichN,LiuJ,etal.Zn(II)-dependenthistonedeacetylaseinhibitors:suberoylanilidehydroxamicacidandtrichostatinA.IntJBiochemCellBiol.2009;41(4):736-9.

[3]WuLP,WangX,LiL,etal.HistonedeacetylaseinhibitordepsipeptideactivatessilencedgenesthroughdecreasingbothCpGandH3K9methylationonthepromoter[J].MolCellBiol.2008;28(10):3219-3235.

[4]GaoDJ,XuM,ZhangYQ,etal.Upregulatedhistonedeacetylase1expressioninpancreaticductaladenocarcinomaandspecificsiRNAinhibitsthegrowthofcancercells[J].Pancreas.2010;39(7):994-1001.

[5]BaoB,WangZ,AliS,etal.Metformininhibitscellproliferation,migrationandinvasionbyattenuatingCSCfunctionmediatedbyderegulatingmiRNAsinpancreaticcancercells[J].CancerPrevRes(Phila).2012;5(3):355-364.