肺移植慢性排异反应动物模型研究进展

肺移植慢性排异反应动物模型研究进展

班剑李欢陈晓敏

1广西科技大学第一临床医学院广西柳州545002；2柳州市妇幼保健院广西柳州545002

摘要：慢性排异反应是肺移植术后影响患者生存的重要原因，临床主要表现为闭塞性细支气管炎（obliterativebronchiolitis，OB）。建立成熟的动物模型是用来研究病人肺移植后慢性排异反应的前提。近来，小鼠肺移植模型为OB的研究带来了进展。本文通过对几类肺移植动物模型进行优缺点分析，提出未来肺移植慢性排异反应动物模型建立的发展方向。

关键词：肺移植；慢性排异反应；闭塞性细支气管炎；动物模型

肺移植是各种严重肺疾病的唯一治疗手段。肺移植后患者的五年生存率约40-50%[1]。有研究显示慢性排异反应是危害患者术后长期生存的重要原因[2]。慢性排异反应临床主要表现为闭塞性细支气管炎（obliterativebronchiolitis，OB）。建立成熟的动物模型是用来研究病人肺移植后慢性排异反应的前提，对临床上提高患者肺移植术后长期生存有重要作用。本文通过对几类肺移植动物模型进行优缺点分析，明确未来肺移植慢性排异反应动物模型建立的发展方向。

1小鼠肺移植模型

小鼠的肺移植模型均在左肺叶进行，主要是用套管对供体肺与受体肺的动静脉以及支气管进行吻合连接[3]。由于小鼠品系繁多，当同种同系小鼠进行肺移植后48h，移植的左肺叶与右侧肺对比没有明显差别。而同种异系小鼠进行肺移植后迅速出现明显的出血肿胀，镜下可见局部肺组织有大量的淋巴细胞浸润，7-14天后移植的左肺由于出血、炎症、栓塞等甚至发生坏死[4]。虽然研究报道了血管排异反应的存在，但是该小鼠肺移植模型左肺的支气管上皮细胞并没有出现缺失[5]。

通过肺部CT、肺功能检测以及支气管肺泡灌洗液，能够实时对小鼠移植后的生理病理状态进行精确的评估。而各种转基因小鼠大大拓展了小鼠肺移植模型的应用。最近，有报道证明将C57/B10小鼠肺移植到C57/B6小鼠体内或给予小鼠免疫抑制剂治疗，急性期的排异反应损伤明显减轻，均能成功建立了慢性排异反应模型[6-7]。

2大鼠肺移植模型

大鼠肺移植模型手术中主要用丝线和套管对断端进行吻合连接[8]。在大鼠肺移植后给予免疫抑制剂6个月后支气管管腔内可见轻度纤维性增生，而推迟免疫抑制剂的使用，纤维增生明显加重[9]。Yasufuku等[10]证实了在肺移植手术前应用V型胶原制剂会增加大鼠术后急性排异反应的发生率。相比于小鼠肺移植模型，大鼠肺移植模型由于品系、基因型以及各种试剂的缺乏，限制了该模型在研究中的应用[11-12]。

3展望

通过回顾，我们发现理想的肺移植慢性排异反应动物模型除了有有典型的病理学特征外，还要能够用现有的技术手段精确的动态监测病情变化，另外，要基本接近人的病理生理状态，研究经费上来说比较经济。因此小鼠肺移植模型是一个很好的选择，在未来的发展上可以尝试更多不同基因型、不同品系的小鼠进行肺移植手术观察后续建模效果。

参考文献：

[1]潘旭峰，翁薇琼，傅世杰，等.肺移植术后的长期管理策略[J].中华胸部外科电子杂志，2017，4：249-252.

[2]金永梅，徐爱民，刘宏，等.2例濒危状态终末期肺病患者双肺移植围术期护理体会[J].东南国防医药，2016，4：419-421.

[3]周文勇，周晓慧，范慧敏.肺移植慢性排异反应动物模型研究进展[J].中国实验动物学报，2015，23（2）：199-204.

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[6]WeberDJ，GraconAS，RipschMS，etal.TraumaticBrainInjuryInAMurineLungTransplantModelInducesPulmonaryInflammationViaARage-DependentMechanism[J].AmJRespCritCare，2014，189.

[7]YamadaY，VandermeulenE，HeiglT，etal.Theroleofrecipientderivedinterleukin-17Ainamurineorthotopiclungtransplantmodelofrestrictivechroniclungallograftdysfunction[J].TransplImmunol，2016，39：10-17.

[8]徐小丽，陈焯文，李精明，等.肺在急性移植物抗宿主病模型中的相对免疫豁免[J].中华器官移植杂志，2016，7：427-432.

[9]HirtSW，YouXM，MollerF，etal.Developmentofobliterativebronchiolitisafterallogeneicratlungtransplantation：Implicationofacuterejectionandthetimepointoftreatment[J].JHeartLungTranspl，1999，18：542-548.

[10]YasufukuK，HeidlerKM，WoodsKA，etal.PreventionofbronchiolitisobliteransinratlungallograftsbytypeVcollagen-inducedoraltolerance[J].Transplantation，2002，73：500-505.

[11]ChangJC，FinnSM，DavisRP，etal.EarlyImmuneResponsetoAcuteGastricFluidAspirationinaRatModelofLungTransplantation[J].ExpClinTransplant，2018.

[12]RajabTK.Anastomotictechniquesforratlungtransplantation[J].WorldJTransplant，2018，8：38-43.