治疗心血管病复方制剂开发中的药学问题

治疗心血管病复方制剂开发中的药学问题

李明

北京元延医药科技股份有限公司北京市101102

摘要：心血管病主要包括冠心病、高血压、脑血管病、外周动脉病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭等,是发达国家中的重要死因,在发展中国家也迅速上升为主要死因。鉴于此，本文对治疗心血管病复方制剂开发中的药学问题进行了分析探讨，仅供参考。

关键词：心血管疾病;复方制剂;药学;polypill

一、稳定性试验

polypill平行于早已用于治疗结核、疟疾和艾滋病的固定剂量药物复方(FDC)。polypill或多药心血管病药丸最接近固定剂量药物复方制剂的定义。polypill仅限于片剂形式,而固定剂量复方可以是片剂或胶囊,而亚胺培南的固定剂量复方以注射粉剂悬浮液上市。

polypill似乎比单一药物制剂有更多的稳定性问题;因为在同一处方中;同时存在相互作用的多种药物。因此应进行系统的稳定性研究,首先用各成分单纯药物,然后是在各种条件下的各种组合,包括水解、氧化、光解和加热条件等。分解产物应在HPLC柱上分离,然后确认这些物质。这些产物常常使用仪器联用分离和定性,例如液相色谱-质谱联用和液相色谱-核磁共振联用。虽然各成分的性质已有文献报道,但仍需要重新进行加速条件下的研究,因为需要比较各成分样本及其组合的分解行为,并建立稳定性测定方法。其后,原型药物送交稳定性测试研究。所用样品可为未包装和包装药物形式,在加速测试条件下贮存3个月或同时在长期储存条件下存放。最后按国家和国际指导原则对已上市包装的药品进行稳定性试验。

二、处方前研究

须着重考虑的处方前参数还有:(1)复方内药物的相对溶解度和其他物理化学性质;(2)颗粒大小分布;(3)药物粉末的可压缩性和流动性;(4)固态行为;(5)吸湿性。这些因素很重要,因为它们能改变最终产品的性质,如溶出度、稳定性、含量均匀度、硬度和脆碎度等。如药复方制剂中,赖诺普利较易溶于水,其次为阿替洛尔和阿司匹林,而辛伐他汀基本不溶于水。溶解度不同,溶出度也不同,各成分需要不同的定量和检测条件。溶解度不同也造成生物分析时样本的提取和分析方法选用的诸多问题。同样药物的logP和pKa值不同,将影响溶出度测试条件、分析方法选择、渗透性、分配系数和吸收行为。各成分颗粒大小和固态行为对保证含量均匀度和最终处方的固态稳定性都是很重要的。同样其中药物的吸湿性也会对polypill的稳定性发生影响,例如抗结核FDC中,盐酸乙醇丁胺吸湿性是复方中主要的不稳定因素,不过其他4种药物及辅料均无吸湿性。

三、polypill不同成分间相互作用

作为处方前研究的一部分,应证实各成分药之间彼此是相容的关系。此外,作为最终剂型中的赋形剂和其他物质,也应选不与活性成分起反应者。例如,抗结核FDC中稳定性和生物利用度的问题主要是利福平和异烟肼两药间相互作用产生的异烟肼酰腙所致。而此反应又是复方中存在的另2个药物,即吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇催化的结果。同样,心血管病polypill中各药之间存在直接相互作用的可能性。虽然除阿司匹林外,其多数药物是稳定的,但降解的阿司匹林使其他药物更具反应性,可产生多个相互作用的产物。虽然辅料比例很小，但是由于药物与辅料的相互作用增加了药物之间的相互作用；需要进行原辅料相容性研究。就需15项研究来说明4种主物-5种辅料的相容性,而必需有75种不同组合来测试药物与辅料的相互作用。样品应贮存于40℃、75%相对湿度下,在0、1、3个月时取样,由差示扫描热量仪、高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱联用等分析。考虑到polypill中可选择的他汀和降压药的种类繁多,因此研究的工作量相当大。

四、质量控制

polypill的常规质量控制试验主要应包括外观、溶出度测试和药物含量均匀度测定。溶出方法必须采用对每一种药物成分能分别的方法。必须保证2种以上药物存在不影响溶出度测试操作。在缺乏1种参照药物时,多点溶出度测定必需给予参照物,因为polypill尚无有效上市产品。polypill中的药物含量均匀度在药物研制阶段就应进行控制。质控测试应设计证实药品剂量一致性及均匀度。生产过程中应保证药物混合均匀,保证polypill中药物含量均匀。

五、其他问题

polypill的复杂性可能对药物的其他方面产生影响,例如处方设计、生物等效性研究设计等。polypill的开发研究目前由制药公司进行,其最终polypill设计是否为单一片剂形式(包衣或非包衣片)或修饰片,如多层片、包芯片或完全不同剂型的处方,如胶囊、胶囊填充微片。polypill的设计实际上依赖相容性/相互作用研究、处方的大小和使用方便性。当这些药剂的开发研究完成时,处方可清楚呈现。polypill中各药的体内相互作用也很重要,如不尽早确定组合,可能需要重复临床前毒性研究。还需要严格的研究来探讨polypill中任一药物是否有生物利用度降低的情况,尤其当多种药物组合时。典型的例子是抗结核FDC(滤泡树突状细胞),1989年就观察到处方中利福平的生物利用度降低。研究人员历经20年才找出其真正原因,发现是利福平和异烟肼在胃酸条件下反应产物所致。因此,应尽早确定心血管病polypill中任一药物是否存在生物利用度降低的问题。此外,需要进行多重生物等效性研究。如果任一药物发生生物利用度降低,就必须调整处方。考虑到polypill的效价比,WHO认为其在生产、上市和运送上应更更具成本优势,处方也更简便。由于polypill不再受制于专利,患者每人每月花费可能降低数美元。

结束语

心血管疾病是目前最主要的死亡原因。polypill(含4种以上的多活性药物)可能同时降低心血管发病的多种危险因素,有巨大的预防潜力。目前已由制药公司开发成形,是一个很有希望的概念。本文对理解polypill及其制剂开发问题进行讨论,对制药者很有用,可能促进polypill成功上市。

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