诺和灵30R联合阿卡波糖片治疗肝源性糖尿病临床观察

诺和灵30R联合阿卡波糖片治疗肝源性糖尿病临床观察

冯辉1臧涛2邓英3

冯辉1臧涛2邓英3

（1新乡医学院第一附属医院中西医结合科河南卫辉453100)

(2新乡医学院河南新乡453003）

（3南城县人民医院妇产科江西南城344700）

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)06-0096-03

【摘要】目的观察诺和灵30R联合阿卡波糖片治疗肝源性糖尿病的效果。方法对肝源性糖尿病患者43例给予诺和灵30R及阿卡波糖片联合治疗。结果经治疗，31例空腹血糖控制在<7.0mmol/L，9例空腹血糖控制在7.0～7.8mmol/L，2例空腹血糖＞7.8mmol/L，死亡1例。结论诺和灵30R联合阿卡波糖片联合治疗肝源性糖尿病有效，无明显不良反应。

【关键词】肝硬化肝源性糖尿病诺和灵30R阿卡波糖片

肝源性糖尿病是肝脏功能受损后引起的代谢功能异常所致，是慢性肝病的常见并发症。1999年在日本糖尿病会议上将其归类为2型糖尿病的一种[1]。现将我科2003年7月～2009年9月收治的43例肝源性糖尿病进行分析，报道如下。

1临床资料

1.1一般资料本组43例均为肝硬化患者，男26例，女17例，年龄30～63岁，平均41.5岁。肝硬化病程1.5年～12年，平均6.75年，乙肝肝硬化41例，丙肝肝硬化2例。

1.2诊断标准肝源性糖尿病目前无统一诊断标准，现以美国糖尿病学会1997年诊断标准为依据[2]，结合刘金兰等[3]提出的诊断标准为参考制定以下标准：①肝病前无糖尿病病史，无糖尿病家族史；②有明确的肝损害及肝功能障碍的临床表现，肝炎病原学检查呈阳性；③在肝病过程中出现糖尿病症状，血糖增高或糖耐量异常，血糖和糖耐量的好转恶化与肝功能的改变多呈一致性；④符合WHO制定的糖尿病的诊断标准；⑤无垂体、肾上腺、甲状腺的疾病；⑥排除利尿剂、降压药、糖皮质激素、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱；⑦糖尿病并发症极少。本组43例患者均符合以上标准。

1.3临床表现及实验室检查结果43例肝源性糖尿病患者，均有肝硬化的一般临床症状，如：黄疸、腹胀、纳差等，其中有黄疸38例(88.4%)，腹水21例(48.8%),消化道出血4例(9.3%)，肝性脑病2例(4.6%)。41例(95.3%)无多饮、多食、多尿糖尿病症状，2例(4.6%)有轻度症状，根据Child-Pugh分级其中A级9例、B级23例、C级11例。43例肝源性糖尿病患者均无糖尿病慢性并发症。肝功能：ALT40～245U/L，AST46～190U/L，TBil15～98mmol/L，A/G倒置42例，凝血酶原时间延长43例。空腹血糖轻度升高(7.0～11.1mmol/L)11例，中度升高(11.1～13.9mmol/L)24例，重度升高(>13.9mmol/L)8例。

2治疗方法与结果

所有病例均给予保肝、降酶、退黄、支持治疗，避免静脉输注高渗糖，注意饮食控制，诺和灵30R（诺和诺德公司，国药准字J20030082）组在早、晚餐前15分钟皮下注射，8～42U/d，阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，国药准字H19995），50mg日3次，进餐时第一口饭服，必要时加大至100mg口服日3次。经治疗2～6周后，31例空腹血糖控制在<7.0mmol/L，9例空腹血糖控制在7.0～7.8mmol/L，2例空腹血糖＞7.8mmol/L；1例出现肝性脑病死亡。均未出现低血糖，和治疗前相比，血糖明显降低，效果理想。

3讨论

3.1肝源性糖尿病的发病机理肝脏是糖原合成和分解的主要器官，当肝脏长期受到病毒的侵袭，出现肝细胞严重损害，导致糖代谢紊乱，部分患者最终发生糖尿病，这种继发于肝实质损害而发生的糖尿病称为肝源性糖尿病。本病的发生是胰岛素抵抗及分泌进行性损害的共同结果[4]。其发病机制主要有以下几种：

3.1.1胰岛素抵抗肝硬化致胰岛素抵抗的机制尚不清楚，多认为与以下因素有关:(l)外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低，形成胰岛素抵抗。有报告肝硬化糖耐量减退者，肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞胰岛素受体数及亲和力降低，使胰岛素外周效应减弱。(2)肝硬化患者血浆胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质水平由于肝脏对其灭活减少而升高，从而产生外周组织的胰岛素抵抗。

3.1.2胰岛素分泌和代谢异常肝硬化患者胰岛素分泌和合成无缺陷，在大部分患者中甚至是增加的，故可维持大致正常的糖耐量。陈伟训等[5]研究发现肝源性糖尿病较2型糖尿病具有较高的血胰岛素水平。其机理可能与以下因素有关：①正常情况下50%～80%胰岛素经肝脏清除，肝损害时直接影响胰岛素的清除。②肝硬化时存在门体分流，胰岛素未经肝脏降解直接进入血循环。有资料显示肝硬化时患者胰岛素水平可升高4～6倍。③由于肝功能受损，患者血浆中的胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸灭活减少，产生胰岛素抵抗。④外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，胰岛素利用率下降。⑤产生胰岛素抵抗，胰岛素与胰岛素受体结合减少。⑥目前肝病治疗仍给予高热量，补充糖较多，长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖可能持续刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。由于以上因素的综合作用，导致了胰岛素的分泌过多，形成胰岛素高基础血症。

3.1.3酶活性降低患肝病时参与糖酵解(葡萄糖激酶)及三羧酸循环的多种酶活性降低，肝糖原合成降低，肝及周围组织摄取和氧化糖的能力下降，调节糖代谢功能减退。

3.1.4肝炎病毒及其免疫复合物或毒物可损害胰岛β细胞。近年对肝干细胞的研究表明，肝脏和胰腺有相似的组织结构和胚胎起源。HBV除存在于肝细胞，在胰腺组织及纯净胰液中亦曾发现HBV-DNA或HBsAg。由此提示HBV可直接或通过免疫介导对胰岛β细胞产生损伤[6]。

3.1.5升糖激素的增多胰高血糖素、生长激素、皮质醇激素、甲状腺激素、催乳素等激素有升高血糖的效应。肝病患者因肝细胞的破坏及门脉高压形成、侧枝循环的建立，而被肝脏摄取、灭活减少，而且肝脏及其他靶组织对胰高血糖素的敏感性下降，反应性引起胰腺A细胞代偿性分泌增加，使其基础胰高血糖素水平明显增高，与胰岛素的比值增大,直接引起血糖升高。

3.1.6其它因素营养缺乏可使胰岛β细胞变性，而长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖亦可能过度刺激胰岛β细胞，使之衰竭；长期应用噻嗪类和速尿利尿剂；缺锌缺钾。

3.2治疗

3.2.1饮食疗法少食含糖分较多的食品，食用高蛋白、高维生素食物。

3.2.2积极给予保肝、改善肝功能治疗，补充多种微量元素，尽量避免静脉输注大量葡萄糖，尽量不使用噻嗪类和速尿利尿剂，防止出现电解质紊乱。

3.2.3降糖药物①磺脲(SU)制剂原则上禁用，因为：可致肝损害，肝源性糖尿病时因肝脏储备功能降低，使用SU制剂后有发生肝功能衰竭的危险；有恶心呕吐、食欲减退、腹胀、胃部不适等副作用，加重肝硬化患者消化道症状。②双胍类制剂可因肝功能不全易导致乳酸酸中毒，故原则上也不宜使用。③噻唑烷二酮（thiazolidinedione,TZD）类为胰岛素增敏剂，该类药副作用有：体重增加(等于或大于磺脉类药)、水肿、严重肝损害。故肝源性糖尿病应禁用该类药。④促胰岛素分泌剂瑞格列奈(诺和龙)，是第一代餐时血糖调节剂，不直接刺激胰岛素分泌，不抑制胰岛素的生物合成，而是通过关闭胰岛β细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使细胞内钙增加，达到增加胰岛素分泌的效果，理论上较适合肝损害不重的肝源性糖尿病，餐后血糖升高及胰岛素分泌相对不足的患者，临床应用尚少，其作用和副作用都有待进一步使用观察。

3.2.4α-葡萄糖苷酶抑制剂可延缓碳水化合物的吸收，从而改善餐后高血糖。肝源性糖尿病患者多空腹血糖正常，餐后血糖增高，其吸收很低，全身反应也很少，故该制剂对其有较高使用价值。同时可出现胃肠道不良反应：其主要药物为阿卡波糖片，主要不良反应是胃肠道不适，包括腹部胀气和不适，系由于服药后食物吸收不良及随后糖类发酵增多引起。胃肠道症状发生频率与阿卡波糖用法与用量(300～900mg/d)有关，以每日300mg剂量使用阿卡波糖试验中，肝转氨酶升高极罕见[7]。

3.2.5胰岛素治疗肝源性糖尿病多继发于肝硬化，故患者多有不同程度的肝功能损害，不宜使用口服降糖药，应及早使用胰岛素，避免对肝脏的损伤。胰岛素一种为半合成人胰岛素，一种为利用基因重组工程生物合成人胰岛素。人胰岛素的优点：免疫原性大大降低，胰岛素抗体的生成率30%以下，故过敏反应和其他副作用少；效价强，相应剂量降血糖作用比动物胰岛素增强30%左右；皮下注射吸收快，但作用短于动物胰岛素。但胰岛素也有一定的副作用：低血糖反应；引起水钠潴留引起水肿；晶状体屈光改变，视力模糊；过敏反应。

3.3本法采用诺和灵30R联合阿卡波糖片，其中诺和灵30R为预混人胰岛素，避免对肝脏的损伤，配合诺和灵笔方法简单、方便，患者无明显疼痛感；阿卡波糖片系α-葡萄糖苷酶抑制剂，可延缓碳水化合物的吸收，从而改善餐后高血糖，具有抗高血糖作用，它本身不会引起低血糖。二者联合取得满意效果，有临床价值，值得推广。

参考文献

[1]葛谷健,中川昌一,佐藤,等.糖尿病的分类と断基にする委员会告[J].糖尿病,1999，42(4):385-99.

[2]WHO.Reportoftheexpertcommitteeondiagnosisandclassificationofdiabetesmellitus[J].DiabetesCare,1997,20(7):1183.

[3]刘金兰,等.重型肝炎并发糖尿病及其治疗.中国实用内科杂志,1995，3(5):136.

[4]PetridesAS.Hepatogenicdiabetes:pathophysiology,therapeuticoptionsandprognosis[J].Gatroenterol,1999,16(suppl1):15～21.

[5]陈伟训，金珍成.OGTT和胰岛素释放试验在肝源性糖尿病的诊断价值[J].浙江预防医学,2007，19(1):9－11.

[6]骆抗先.乙型肝炎基础与临床[J].北京:人民卫生出版社,1997:266.

[7]BuseJ，HartK，MinasiL.ThePROTECTStudy:finalresultsofalargemulticenterpostermarketingstudyinpatientswithtype2diabetes.PrecoseresolutionofoptimaltitrationtoenhancecurrenttheraPies.ClinTher，1998，20:257.