重症感染患者万古霉素相关急性肾损伤的临床特点及危险因素分析

重症感染患者万古霉素相关急性肾损伤的临床特点及危险因素分析

牛晓蓉

牛晓蓉(南京大学医学院210000）

【摘要】目的探讨重症感染患者发生万古霉素相关急性肾损伤（AKI）的临床特点以及相关因素分析。方法选择南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科2013年2月至2013年8月使用万古霉素经验性或目标性抗感染治疗的患者53例，监测万古霉素血药浓度（谷浓度）、血肌酐和肌酐清除率，并记录患者基础状态、万古霉素的用药剂量及疗程。依据用药期间是否发生AKI分为AKI组和非AKI组，将肾功能、万古霉素血药浓度、万古霉素用药剂量和疗程分别进行单因素分析和Logistic回归分析，筛选万古霉素相关肾损伤的危险因素。结果53例患者中有11例发生AKI，发生率为21.0%，AKI组病死率为27.3%。两组患者用药前基础血肌酐和尿素氮无统计学差异，AKI组患者用药前肌酐清除率（67.00±39.59ml/min）低于非AKI组（101.33±51.22ml/min），p=0.046，低血压的例数（6例）多于非AKI组（5例），p=0.003；两组患者首次万古霉素谷浓度无统计学差异，AKI组患者平均万古霉素谷浓度、最大谷浓度较非AKI组患者高（17.88±4.90mg/L比13.95±4.44mg/L，22.39±7.70mg/L比17.23±6.01mg/L，p=0.017和p=0.027）。Logistic回归分析显示，平均万古霉素谷浓度（OR=1.247，95%CI，1.028-1.514，p=0.025）与低血压（OR=10.759，95%CI，1.667-69.442,p=0.013）是引起万古霉素相关AKI发生的危险因素。结论万古霉素谷浓度和低血压是影响万古霉素相关急性肾损伤的独立危险因素，用药期间需定期检测血药浓度。

【关键词】重症感染万古霉素肾损伤危险因素

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）20-0093-03

RiskFactorsforAcuteKidneyInjuryinPatientswithSevereinfectionreceivingVancomycin

NIUXiao-rong，GUQin，LIUNing，DepartmentofIntensivecareuint，AffiliatedGulouHospitalofNanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing，210008，China

【Abstract】objectiveThepurposeofthisstudywastoevaluateriskfactorsthatmayresultpatientswithsevereinfectiontoacutekidneyinjuryinreceivingvancomycintreatment.MethodsThiswasasingle-centerretrospectivestudyof53patienswithsevereinfectionswhowerereceivingvancomycinfromFebruary1st2013toAugust1st2013.Vancomycintroughconcentrationsandrenalfunctionweremonitoredduringtherapy.Datecollectedincludedthegeneralconditions，vancomycindose，lengthofvancomycintherapy.Thesewereusedtoidentifyunivariateforvancomycinassociatedacutekindeyinjury.TheunivariateanalysisstatisticallysignificantfactorLogistcregressionanalysis.ResultsAmong53subjects，11(21.0%)develepedacutekidneyinjury，themortalityratewas27.3%.TheinitialserumcreatinineandUremicnitrogendidnotdifferbetweenthetwogroups.ThepatientsinAKIgrouphadlowerinitiallycreatinineclearance(67.00±39.59ml/minvs101.33±51.22ml/min，p=0.046)，andthehigherproportionofhypertension[6(54.5%)vs5(11.9%)，p=0.003].Theinitialvancomycinthroughconcentrationsdidnotdifferbetweenthetwogroups.TheaveragevancomycintroughconcentrationsandmaximumtroughconcentrationwerehigheramongpatientsinAKIgroupthanthepatientsinnon-AKIgroup(17.88±4.90mg/Lvs13.95±4.44mg/L，22.39±7.70mg/Lvs17.23±6.01mg/L，p=0.017andp=0.027).Multivariatemodelingidentifiedthattheaveragevancomycintroughconcentrations[oddratio(OR)1.247，95%confidenceinterval(95%CI1.028-1.514)，p=0.025]andhypotension[oddratio(OR)10.759，95%confidenceinterval(95%CI1.667-69.442)，p=0.013]weretheindependentpredictorsforvancomycinassociatedacutekidneyinjury.ConclusionTheaveragevancomycintroughconcentrationsandhypertensionweretheindependentpredictorsforinducedacutekidneyinjuryinpatientswithsevereinfection.Monitoringofdrugconcentrationisnecessaryduringthevancomycintherapy.

【Keywords】criticallyillpatientsSevereinfectionVancomycinAcuteKidneyInjuryRiskfactors

万古霉素（Vancomycin）是糖肽类抗生素，主要用于治疗严重革兰阳性菌感染。万古霉素肾毒性是临床医生用药过程中关注的问题。过去的研究认为，较高的万古霉素谷浓度与万古霉素相关的肾毒性发生有关[1-3]，近年来随着细菌耐药性增加、最低抑菌浓度（MIC）的高漂，多项指南推荐将万古霉素目标血清谷浓度提高至15-20mg/L[4-6]，血药浓度的升高是否增加万古霉素肾毒性还有待商榷[7,8]。本研究拟从患者的基础状态、万古霉素谷浓度、用药剂量等方面探讨万古霉素相关急性肾损伤（AKI）发生的危险因素。

1资料与方法

1.1病例纳入和排除标准

1.1.1纳入标准：南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科使用万古霉素经验性或目标性抗感染治疗的患者，①年龄≥18周岁；②接受万古霉素抗感染治疗≥72小时[9]。

1.1.2排除标准：①万古霉素用药前7天使用造影剂[9]；②参与研究前30天内行肾脏替代治疗的患者[10]；③慢性肾脏病5期[10]。

本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有治疗和检测获得患者或其家属知情同意。

1.2万古霉素相关AKI诊断：在万古霉素用药期间，血肌酐连续两次较用药前升高＞50%或＞0.5mg/dl，排除其他可知的肾损伤原因[11,12]。

1.3血药浓度检测：检测时间点为在给药四个剂量后，下一次用药检测血药浓度，为初始谷浓度，并根据谷浓度调整给药剂量，2-3天后再次检测血药浓度。检测方法为取外周静脉血1ml，于促凝管中，分离血清，血清标本用荧光偏振免疫分析（TDx，美国Abbott公司）对万古霉素血药浓度进行测定。测定方法的标准曲线范围为0-100μg/ml，检测灵敏度为2μg/ml。

1.4资料采集：采用统一调查表记录患者的一般情况（性别、年龄、体重、基础疾病、入院诊断、APACHEII评分），每日检测肾功能指标变化（血肌酐、Cockcroft公式计算肌酐清除率、尿毒氮），记录万古霉素用药情况（每日剂量、用药天数、疗程、血药谷浓度）。对符合万古霉素相关肾损伤诊断标准的患者，每日采用RIFLE分级法评估肾功能损伤程度。

1.5统计学方法：采用SPSS17.0版统计软件处理数据，p＜0.05为差异有统计学意义。定量资料用均值±SD（正态分布）或中位数（IQR）（非正态分布）表示。在单因素分析中，使用卡方检验（定性资料）和t检验（定量资料）比较两组患者的观察指标。在单因素分析中有统计学差异的因素纳入Logistic回归分析中，计算比值比(oddsratio，OR)及95％可信区间（95%CI）。

2结果

2.1一般情况：53例患者中，男性39例，女性14例，平均年龄（60.69±17.85）岁，APACHEII评分（16.13±7.02）分，20例合并高血压，8例合并糖尿病,11例有入室低血压。肺部感染27例，血行性感染30例，腹腔感染1例，中枢神经系统感染1例，软组织及其他感染6例。

2.2两组患者用药前基础状态比较（表1）：AKI组与非AKI组患者的性别、年龄、入住重症医学科后第一个24h内APACHEII评分、基础疾病比较差异均无统计学意义（均p＞0.05），两组患者用药前的血肌酐、尿毒氮相比无统计学差异。AKI组患者用药前肌酐清除率低于非AKI组（p=0.046），且AKI组低血压的患者例数更多。

表1：AKI组和非AKI组用药前基础状态比较（%，-x±s）

aAKI组与非AKI组比较，有统计学差异，p＜0.05

b用药前基础值

肌酐清除率（CrCl，creatinineclearance），血肌酐（Scr，serumcreatinine）

2.3万古霉素相关AKI发生情况：AKI组患者共有11例患者（20.7%，11/53）发生急性肾损伤肾损伤，每日评估肾损伤严重程度，2例患者最差为急性损伤危险级（R），3例患者最差为急性肾损伤（I），6例患者最差为急性肾损伤衰竭级（F），分别占18%，27%，55%。随访后54.5%（6/11）的患者最终肾功能转归或有好转趋势，未转归的患者有60%（3/5）最终死亡。平均万古霉素谷浓度在10-15mg/L、15-20mg/L和大于20mg/L的患者中发生肾损伤的概率分别为：18.2%、20%和55.6%。

2.4两组患者万古霉素用药情况（见表2：两组患者万古霉素平均日剂量（1.98±0.82）g，累计用药总剂量（23.17±24.49）g，平均疗程（12.21±10.42）天。AKI组患者的万古霉素平均谷浓度、最大谷浓度、平均日剂量、用药总剂量较非AKI组患者更高（均p＜0.05）。

表2AKI组和非AKI组患者用药情况及谷浓度比较（%，-x±s）

3讨论

万古霉素自1958年被美国FDA批准上市以来，一直是治疗MRSA感染的经典药物，早期该药所含杂质多，不良反应尤其是肾毒性发生率较高。随着制药方法的提高，万古霉素的纯度由70%提升至95%[13]，其毒性作用减少，药物相关肾损伤的发生率也明显降低[14]。以前的多项研究显示，万古霉素相关AKI发生率为7.0%[12]，35%[12]，12.6%[15]，8.4%[16]，本研究的肾损伤发生率为21.0%，可见该药肾损伤发生率的波动较大。

回顾以往的研究结果，万古霉素相关AKI的发生率有所不同，且肾损伤有一定的转归率，探究该药相关急性肾损伤风险的临床研究依旧没有停止。Jeffres[2]等人也认为万古霉素稳态谷浓度≥15mg/L以及疗程＞14天是引起肾损伤的独立危险因素，Lodise[17]的研究发现，体重≥101.4kg、肌酐清除率≤86.6ml/min以及是否入住ICU是万古霉素相关AKI的独立危险因素。本研究在单因素分析中，AKI组患者基础肌酐清除比非AKI组低（p=0.046VSp=0.111），说明肌酐清除率低的患者更易出现肾损伤。黄种人的体重普遍比白种人更轻，本研究纳入的患者不能够达到诱发肾损伤的体重阈值。Logistic回归分析显示谷浓度和低血压也是引起该药相关AKI的危险因素。万古霉素相关AKI通常是可逆的，在停药或者换用其他抗生素之后，肾功能指标能逐步转归或有好转趋势，本研究随访AKI组的患者，54.5%（6/11）最终肾功能转归或有好转趋势。2009年美国传染病协会、卫生系统药师协会制定的关于万古霉素治疗指南当中提出：现有的数据不足以证实万古霉素特异性血清药物浓度与肾毒性有直接因果关系[11]，已经有一些研究员认为该药血清谷浓度的升高更提示肾损伤的结果，而不是发生肾损伤的原因，并不能确定谁先谁后。

万古霉素在体内除少量经胆汁排除外，其余几乎全部经肾脏清除，目前虽然万古霉素引起肾损伤的机制还不能完全明确，但现有的动物实验表明其对近端肾小管上皮细胞的氧化应激是一个诱导因素，这些动物体内的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性降低，使用抗氧化剂能够预防肾损伤的发生[18,19]。近端肾小管是肾脏重吸收功能的主要部位，万古霉素能够改变其上皮细胞的线粒体功能，增加小管细胞的氧耗，影响近端小管的主动转运[20]，从而引起肾损伤。

低血压是另一个引起万古霉素相关AKI的危险因素[10]，本研究的53例患者均来自重症监护病房，AKI组的患者有54.5%（6/11）经历低血压过程。低血压时有效循环容量不足，肾血流量下降灌注不足，肾脏近端小管上皮细胞缺血缺氧，出现细胞线粒体功能障碍。

综上所述，谷浓度和低血压是万古霉素相关急性肾损伤的危险因素，在使用万古霉素抗感染治疗过程中，要定期检测谷浓度，尤其对于基础肾功能较差和血容量不足的患者，必要时更换给药方案或换用其他抗生素。另外，在敏感性更高的AKI标记物出现之前，加强肌酐清除率的监测更能帮助早起预测万古霉素相关AKI的发生。

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