浅析胆囊结石的病因学以及临床治疗方案

浅析胆囊结石的病因学以及临床治疗方案

苏伟张玉海马玉平郑有鑫

苏伟张玉海马玉平郑有鑫(青海仁济医院普外科810021)

【关键词】胆囊结石病因学治疗

【中图分类号】R657.4+2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）18-0050-03

胆囊结石是我国较为常见的疾病之一,随着人民生活水平的提高,其发病率有不断上升的趋势,且严重危害着人民的健康和生活质量。胆囊结石的成因及其临床规范化治疗一直是胆道外科学研究的热点,经过多年探索,这一研究领域已从最初的胆石、胆汁理化性质分析,深入到了分子生物学、基因学等,外科治疗策略也因此发生了较为深刻地变革。

胆囊结石病因学

脂质代谢异常

胆囊结石的形成与脂质运输、代谢、分泌异常密切相关[1-2],血浆高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholestero,lHDL-C)介导机体胆固醇的逆转运,将机体内过多的胆固醇转运至肝脏代谢。参与该摄取过程的是肝脏清道夫受体(scavengerreceptor,SR)2a1,研究表明该受体在调节血脂过程中具有重要作用,它和胆石症的关系正受到关注。文献研究结果证实,HDL-C是机体的防石因子,HDL-C可抑制胆固醇合成,尤其是HDL-C能将周围组织,包括动脉壁的胆固醇运送至肝脏进行代谢,所以认为HDL-CH可能为防石因素;而低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholestero,lLDL-C)是机体的致石因子,两者均影响血脂的转运及代谢[3]。胆石症患者HDL-C分解代谢增高,而LDL-C合成、分解代谢均增加,但以合成代谢增加为主,从而导致HDL-C/LDL-C比例失常。此外,胰岛素可激活LDL-C受体,使血LDL-C向肝脏内转运增加,肝脏内LDL-C增高。载脂蛋白A(apolipoproteinA,ApoA)、ApoB分别是血浆高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要载脂蛋白,故血浆ApoA1、ApoB可以反映HDL、LDL的水平。在胆石症的发病机制中,存在抗成核因子和促成核因子,ApoA1是一种主要的抗成核因子,而ApoB被认为是一种促成核因子(或致石因子),胆石症患者的ApoA1降低,ApoB升高,易于形成胆囊结石,提示脂代谢异常是胆囊结石形成的一个高危因素。

在临床中笔者发现,糖尿病患者多合并胆囊结石,而胰岛素抵抗是2型糖尿病的特征性改变,胰岛素抵抗可引起高甘油三酯(triglyceride,TG)血症,而后者又可影响胰岛素活性,导致或加重胰岛素抵抗,造成恶性循环,故2型糖尿病常伴有脂代谢紊乱,主要与肝脏胰岛素抵抗有关。2型糖尿病伴胆囊结石患者与不伴胆囊结石患者比较,血清TG、LDL-CH、ApoB水平均较高,而HDL-CH、ApoA1水平则较低,两者比较差异具有显著统计学意义(P<0.05),提示胆囊结石的形成与脂质代谢异常有关。

胆囊功能异常

胆囊收缩功能异常,排空延迟,使胆囊内过饱和胆汁形成的胆固醇结晶不能被及时排入肠道,从而在胆汁中析出并聚集成石,这是胆石形成机制的经典学说,但引起胆囊排空障碍、胆汁淤滞的胆道动力学机制尚未完全阐明。

胆囊收缩功能异常是导致碎石术后结石复发的独立危险因素。除大鼠无胆囊外,无论在人体还是在动物,缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)均可通过缩胆囊素受体导致胆囊收缩。缩胆囊素受体基因敲除小鼠,胆囊动力较正常对照组下降,容易形成胆汁淤积,形成胆囊结石。近年来的研究还显示,胆囊收缩功能异常只存在于胆固醇结石患者中,在胆色素结石患者则不存在或不明显。Xiao等[4]研究发现,当胆囊平滑肌暴露于富含胆固醇的环境中时,胆固醇可通过扩散和胞吞作用进入胆囊平滑肌细胞膜而与之结合,这种扩散具有浓度依赖性。高浓度胆固醇会产生细胞膜毒性效应,影响肌细胞膜上的CCK-A受体表达,从而导致CCK生理效应的下调。胆汁中高胆固醇通过下调胆囊壁缩胆囊素受体的表达引起胆囊动力受损,从而导致胆固醇结石患者胆囊平滑肌收缩障碍;胆囊收缩障碍,进而可引发胆囊结石,这种变化可因过量膜胆固醇的去除而反转。可见,胆囊收缩功能障碍是机体从胆固醇代谢异常到胆囊胆固醇结石形成过程中的一个重要环节。

此外,研究还发现胆石症患者胆囊黏膜功能也存在异常。生理情况下胆囊上皮具有脂质吸收作用,而在胆石症患者中,胆囊上皮细胞选择性吸收胆汁胆固醇和磷脂的能力降低。胆囊结石形成早期磷脂与胆汁酸比值升高,胆汁浓缩,产生促成核作用。胆汁浓缩伴随着胆汁酸化,而酸化能提高钙在胆汁中的溶解度,有利于胆囊结石的形成。因此,胆囊黏膜功能障碍也在结石形成过程中起促进作用。

遗传易感性

胆囊结石症的发生除了环境因素外,还与遗传因素有关[5]。流行病学调查显示,胆囊胆固醇结石的发病率在各人种间存在很大差别。一级亲属胆囊切除术阳性家族史是胆囊胆固醇结石发病的显著危险因素。在症状性胆囊结石的发病因素中,基因作用占25%,单独环境因素占62%。这些研究表明,胆囊结石是多种未确定基因同环境因素相互复杂作用所导致的。

人群、家系和动物研究均提示胆固醇结石具有遗传性。迄今已经有23种Lith基因被确认,其中Lith-1和Lith-2的重要性较为肯定。lith-1是编码胆汁酸盐输出泵或ABCBll最有可能的候选基因。此外,Lammert等[6]根据小鼠结石模型基因组扫描研究,绘制小鼠胆囊结石症致病基因染色体定位图,其中2号染色体含核受体基因retinoidXreceptorα(NR2B1),该受体调控胆固醇分解,在胆固醇形成过程中起着重要作用。秦俭等[7]通过对12个胆囊结石家系95例患者的基因组扫描,结果支持9号染色体存在与胆囊结石症相关的基因位点区，初步提示该区域在D9S1682位点,9q33.1-9q34.2,核受体和前列腺素E合成酶2是可能的疾病候选基因。上述结果均提示胆囊结石症是一种多基因疾病,不同种族、不同家系的致病基因可能不同。遗传因素是基础,环境因素通过改变靶基因的结构或靶基因的表达发挥作用。胆囊结石的基因研究为最终揭示胆石症的发病机制找到了一个突破口,它在理论上解释了胆囊结石的发生为何具有一定的遗传倾向。

胆囊结石临床治疗方案

德国医学家Langenbuch于1882年提出了“温床学说”,即“胆囊切除不仅仅因为胆囊内含有结石,而且还因为它能生长结石”,这就是著名Langenbuch理论。长期以来,这一理论一直深深地影响着外科学,胆囊切除术成为胆囊结石外科治疗的主要方法[8]。但随着内镜技术的成熟及人们对胆囊功能的再认识,胆囊结石的治疗方法也在迅速地变化和改进。

保胆取石术

近年来的大量研究表明,胆囊切除术往往会对患者产生影响,主要体现在以下几个方面:(1)胆囊切除术后患者易出现消化不良、脂肪泻,由于胆汁持续排入十二指肠,易导致碱性返流性食管炎;(2)由于胆囊切除术后胆总管代偿性扩张,导致胆总管结石发生率升高;(3)胆囊切除术后造成肠肝循环及脂代谢紊乱,由于初级胆酸大量进入肠道,刺激结肠黏膜细胞的有丝分裂,从而可导致结肠癌变。可见胆囊并不是一个可有可无的器官,是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官[9],因此不能因一颗结石就轻易切除胆囊,为此人们对Langenbuch理论提出了一些看法。保胆取石术这一古老的手术方式又重新受到关注,目前较为常用的方法是经纤维胆道镜或腹腔镜行保胆取石术,此术式最大的优点是保留了胆囊的部分功能,但其面临的一个最大问题便是结石复发。邹一平等[10]439例资料显示,保胆取石术后患者5与10年的复发率分别为37.59%和43.21%。保胆取石术后结石复发的原因目前存在较大争议,有作者认为结石残留、胆囊黏膜出血是保胆取石术后结石复发率高的主要原因,因此主张在内镜直视下行保胆取石术。但有些学者则认为,结石复发除局部因素外,全身因素和遗传因素也起着很重要的作用,提出彻底去除结石并不能从根本上解决结石复发的问题。

双镜联合治疗胆囊结石合并胆总管结石

文献报道胆囊结石合并继发或原发胆总管结石者占胆石症患者的9.2%∽33.0%,传统的治疗方法是开腹切除胆囊,胆总管切开取石及T管引流,该术式一般可取尽结石,对结石取不尽者尚可通过T管窦道应用胆道镜取石,但其局限性也很明显,即创伤大、带管时间长,对伴有其他器官严重疾患的老年患者存在一定风险[11]。随着腹腔镜和内镜技术的不断进步和完善,内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopicsphincterotomy,EST)和腹腔镜胆囊切除术(1aparoscopiccholecytectomy,LC)治疗胆囊结石合并胆总管结石符合微创的要求,技术上并不复杂,因此在高危但又急需手术的病例中已逐步替代了开腹手术,成为首选的治疗方式[12]。

双镜联合治疗胆囊结石合并胆总管结石在手术顺序上主要有以下3种,即LC术前、术中和术后应用EST;目前多数学者主张先行EST再行LC的方法,此顺序可以了解胆总管结石的大小、部位和数目。此外,内镜下逆行胰胆管造影(endoscopicretrogradecholangio-pancreatography,ERCP)可发现解剖异常和并发的肿瘤,保证LC的安全进行[13-14]。对无法取出的大结石、胆管狭窄者可放弃EST行开腹手术。双镜联合治疗对于原发性胆总管(肝总管)结石,部分患者常因结石反复出现,效果可能不如胆囊结石继发胆总管结石;但在原发性肝内外胆管结石的病例中,可能存在十二指肠括约肌痉挛狭窄的因素,EST或许能减少结石的发生率。此类患者LC联合EST效果如何,尚有待临床观察。

综上所述:胆囊结石是一种全身性疾病在单一脏器的表现,不能简单地用某一因素解释其发病机理。随着胆囊结石基础与临床研究的不断深入,有望明确其关键基因定位、胆囊功能和调节机制,进而为胆囊结石外科规范化治疗提供理论依据。

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