抗结核病新型药物的研究进展

抗结核病新型药物的研究进展

夏寅娟顾新刚（通讯作者）吴旸沈慧芳

梁伟坤（广西梧州市第三人民医院药剂科广西梧州543000）

【中图分类号】R978.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）11-0367-03

结核病是由结核分枝杆菌(简称结核菌)引发的传染性疾病,由于抗结核药物的应用,结核病一度得到有效控制。最早出现的有效抗结核病药是链霉素。对氨基水杨酸钠被应用于临床后发现,链霉素加对氨基水杨酸钠的治疗效果优于单用其中任何一种，而且可以防止结核杆菌产生耐药性。发明异烟肼后对单用异烟肼和联用异烟肼+对氨基水杨酸钠或链霉素进行对比试验,结果再次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即链霉素+异烟肼+对氨基水杨酸钠,后者可根据药源和患者的耐受性将其中的对氨基水杨酸钠替换为乙胺丁醇或氨硫脲。20世纪70年代,随着利福平进入临床应用以及对吡嗪酰胺的重新认识,短程化疗成为结核病治疗研究的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。21世纪抗结核病药物研究获得了进一步的发展,其中最引人注目的是利福霉素类(包括利福布丁、苯并噁嗪利福霉素和利福喷丁)和氟喹诺酮类(包括氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星)这两大类药物,尤以后者更为突出。其他常用的抗结核病药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、巴龙霉素)、结核放线菌素N-吩嗪类药物(氯苯吩嗪)等。现阶段，我国面临的主要挑战是耐药结核与HIV相关结核。虽然形势严峻，但是针对上述挑战的一些很有前途的新药已经进入临床试验的各个阶段，为抗结核药物治疗带来新的希望，本文就这些新药的最新进展作一综述。

1利福霉素类

传统的利福霉素是一类重要的抗结核药物,对其结构进行改造得到了利福平、利福定、利福喷丁等高效、长效药物。其中,利福喷丁是我国最早开发的抗结核药物,其抗菌谱与利福平相似。新利福霉素类衍生物具有血浆半衰期长、抗菌活性强等优点，对耐药结核分枝杆菌有一定的抗菌作用。

1.1利福布汀

利福布汀为一种半合成的利福霉素-S螺旋哌啶衍生物，其亲脂性、透过细胞膜和干扰DNA生物合成的能力优于利福平。Senol等[1]发现，利福平和利福布汀的交叉耐药性为73.1%，利福布汀抗耐利福平结核分枝杆菌菌株的MIC值较利福平抗利福布汀敏感或耐药菌株的MIC值高3～4倍。

1.2利福拉吉

利福拉吉[2,3]为苯并噁嗪利福霉素类衍化物之一，其抗结核分枝杆菌的MIC值为利福平的1/16～1/64，为利福布汀的1/4～1/8，杀菌作用更强，对耐利福平菌株也有一定的杀菌活性。

2氟喹诺酮类药物

目前常用的氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。此类药物通过对MTB具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于MTB的DNA旋转酶，阻止DNA的复制、转录而杀菌。其抗结核作用强弱依次为：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果，加替沙星由于对糖代谢影响较大，已将其从常规抗结核药物中去除[4]。新氟喹诺酮类药物抗菌谱不断发展,使得此类药物对结核杆菌有较好的抑制及杀灭作用,缩短结核病的疗程,价格低且副作用小,与其它抗结核药物不产生交叉耐药性,受到广泛重视。莫西沙星对结核分支杆菌具有高度的杀菌活性，与异烟肼相仿，其抗结核分支杆菌的MIC值为0.125～0.5mg/L，对耐药菌株的MIC值为2～>4mg/L，莫西沙星对快速增殖期结核分枝杆菌病活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果率低于左氧氟沙星[5,6]。此外，莫西沙杀星杀菌活性与异烟肼相仿，优于环丙沙星和氧氟沙星[7]。

3大环内酯类

传统的大环内酯类药物中抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素,与异烟肼或利福平合用有协同作用,其它如甲红霉素、阿奇霉素主要用于非结核分支杆菌病的治疗。作用机制是与细菌体内核蛋白体的SOS亚基可逆性结合,干扰蛋白质的合成[8]。新型大环内酯类药物具有口服生物利用度好，肺组织浓度分布高、低毒，不良反应少，其中以泰利霉素最具代表性。

3.1克拉霉素

克拉霉素[3,9-11]为红霉素的6-氧甲醇衍生物。其特点为脂溶性好,易透过结核分枝杆菌的脂质层,组织细胞内浓度高,酸稳定性强,在吞噬溶酶体酸性环境中可长期保持活性,在同类药物中其抗结核分枝杆菌活性最强。克拉霉素抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为0.25～2.0mg/L,抗耐药菌株的值为2.0～32mg/L,目前临床上已将其作为治疗耐多药结核病的一种重要药物。

3.2泰利霉素

泰利霉素为酮环内酯类抗生素，属第3代中最早上市的品种，其与细菌核糖体的结合力较克拉霉素和阿奇霉素强6～10倍，并克服了细菌膜外流的耐药机制。该药口服吸收良好，生物利用度达57%，血浆半衰期约10h。该药对克拉霉素的耐药结核分枝杆菌仍有一定抗菌活性，为耐药结核病的治疗开辟了新途径[4]。

4氨基糖苷类

传统的氨基糖苷类药物中应用较多的有链霉素、卡那霉素、阿米卡星等。链霉素等氨基糖苷类药物在结核病的治疗史上发挥了重要的作用,但因其可产生耳毒性和肾毒性,现仅用作二线抗结核药物。卡那霉素由于其毒性而不适合长期抗结核治疗,正逐渐被阿米卡星替代。阿米卡星作为二线抗结核药物,其用于体外抗结核分支杆菌,虽然表现出为一种高效能杀菌药，对大多数的结核分支杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为4～8mg/L。但阿米卡星也有耳、肾毒性，老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。

4.1巴龙霉素

巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,抑制蛋白质的合成,与链霉素和卡那霉素交叉耐药,对结核病有一定的治疗作用[12]。

4.2卷曲霉素

卷曲霉素分子式为C25H46N14O11S，相对分子量为750.78。卷曲霉素属多肽类药物，对耐药结核分枝杆菌病具有杀菌作用，适用于治疗复治、耐药结核病[4]。卷曲霉素为WHO推荐的治疗耐多药肺结核的二线药物,系从卷须链丝菌的培养中分离而得,为杀菌药,对缓慢生长、静止菌群有较强的杀菌作用。联合药敏试验发现,卷曲霉素与异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺等抗结核药之间无交叉耐药,耐药性菌种的观察:对于单耐链霉素者仍有效，对于卡那霉素为相对耐药,对上述7种药物耐药的结核菌,卷曲霉素仍然有效[13]。

5硝基咪唑吡喃类

此类药物中具代表性的当属PA-824，它是一种新型的硝基咪唑吡喃类药物，相对分子量为359。此类化合物没用致突变性,对耐多药的结核分支杆菌的分裂期和静止期有较高的抑制活性,其抗各种结核分枝杆菌敏感菌株的MIC值均小于0.015～0.250mg/L,与异烟肼的0.03～0.06mg/L相仿，在众多的分支杆菌中该药仅对集合分枝杆菌病复合群具有抗菌活性。此类化合物被公认是近年来抗结核病药物的重大发现[14]。

6唑酮类药物

唑酮类为一类相对较新的抗菌药物,其作用机制为与细菌70S核糖体启动复合物结合,从而抑制细菌蛋白质合成。奈唑利得为合成的噁唑酮类抗菌药,口服吸收迅速完全,口服400mg后1.5h达峰值，Cmax为8～10mg/L，血浆半衰期为4.4～5.2h，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管粘膜中的浓度分别为25.1、8.1和10.7mg/L。最新的研究结果表明,奈唑利得抗结核分枝杆菌的MIC值为0.125～1mg/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用[5,6,15-17]。

7硫内酯霉素

硫内酯霉素属于硫内酯类化合物,从诺卡菌属菌株中分离得到的天然抗结核药物,TLM抑制脂肪酸和分枝杆菌酸的合成,特异性的抑制分支杆菌酰基载体蛋白依赖的脂肪酸合成酶Ⅱ。可杀灭细胞内结核杆菌，在体内、外均具有较强的抗菌活性，目前正处于临床前研究阶段[18]。

8SQ109

SQ109是2001年从基于1,2-乙二胺药效基团的63238个乙胺丁醇类似物中筛选出的最具抗菌潜力的新药[19-20]。该药渗透系数为13.14×10cm-6/s，提示肠道吸收较好[20]。而且体外实验中，SQ109表现出与利福平和异烟肼的协同作用，与其它一线药联合也未见拮抗作用[23]。尤其与RIF联合时，在极低浓度下，对结核杆菌生长的抑制率超过99%，更重要的是对耐RIF菌株同样有效[23]。小鼠药代动力学研究表明，虽然生物利用度较低，但是靶器官药物浓度至少120倍于血浆药物浓度，足以维持抗菌活性，并且集中分布于肺脏和脾脏，其次是肾脏，用药期间药物浓度可10倍于MIC，半衰期达3.5～5.2h[21]。体外实验和小鼠试验证实，该药对EMB耐药株的最低抑菌浓度(MIC)为0.99～1.4μmol/L，对异烟肼耐药株的MIC1.4μmol/L，对利福平耐药株的MIC不超过0.7μmol/L[20]。体内活性试验发现，SQ109用量为1～10mg/kg产生的疗效相当于乙胺丁醇用量为100mg/kg的疗效，并且连续使用6周的总体疗效优于异烟肼[20]。小鼠试验也证实，作为乙胺丁醇的替代物，无论用于慢性结核的三联用药方案(异烟肼+利福平)还是强化治疗的四联用药方案(异烟肼+利福平+吡嗪酰胺)，SQ109都优于乙胺丁醇[22]。

9OPC-67683

另一种与PA-824类似的药物是硝基-二氢-咪唑噁唑类衍生物[24]。分子式为C25H25N4F3O6，分子量为534.48Da，呈弱水溶性[25]，命名为OPC-67683。药动学动物试验显示，该药口服生物利用度约为35%～60%，主要分布在肝、肾、心、肺等脏器，与目前一线抗结核药物比较，OPC-67683的血浆药物浓度最低而半衰期最长[24,26]。对67例临床分离菌株的敏感性检测得到该药的MIC90为0.012μg/mL(0.006～0.024μg/mL)，远远低于相同条件下的利福平[MIC90为0.288μg/mL(0.05～0.78μg/mL)]、异烟肼[MIC90为0.099μg/mL(0.05～0.78μg/mL)]、乙胺丁醇[MIC90为3.636μg/mL(0.078～6.25μg/mL)]和链霉素[MIC90为2.938μg/mL(0.39～6.25μg/mL)]，同时对以上耐药菌株的MIC值也在0.01203～0.0134μg/mL，说明OPC-67683即使对耐药菌株也保持了高度的抗菌活性[24]。此外，OPC-67683还与目前一线抗结核药物无交叉耐药性[24]，可用于多重和广泛耐药性结核病的治疗。

10TMC207（R207910）

TMC207是最有希望的抗结核药物之一。该药是活性最强的二芳基喹啉前导化合物，有2个手性中心，分子式为C25H31BrN2O2，分子量约555.51Da。在最有希望的几种抗结核药物中，只有TMC207进行了人体内的药代动力学试验，考察了其代谢特征、安全性和耐受性。结果表明，TMC207口服吸收良好，用药后5h药物浓度达峰值，半衰期在24h以上，耐受性良好，未见与药物本身有关的不良反应。小鼠药代动力学试验还观察到广泛的组织分布，无蓄积性。体外试验显示，TMC207对标准菌株和敏感菌株的MIC为0.030～0.120μg/mL，而相应的利福平和异烟肼的MIC分别为0.500μg/mL和0.120μg/mL[27]。TMC207对利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和莫西沙星耐药菌株的杀菌活性不变，提示与当前一线药无交叉耐药性和对多重耐药结核病的治疗潜能。

综上所述，人类针对结核病的斗争是一个漫长而艰辛的过程。特别是近几年世界结核病的发生率有抬头的趋势。所以如何正确、合理使用抗结核药物，以减少耐药菌株和不良反应的发生及新药的研究开发是我们医药工作者不可推卸的责任，相信在不久的将来，人类终会达到控制结核病的目的。

参考文献

[1]SenolG,ErbaycuA,OzsozA.IncidenceofcrossresistancebetweenrifampicinandrifabutininMycobacteriumtuberculosisstrainsinlzmir,Turkey[J].JChemother,2005,17:380-384.

[2]UzunM,ErturanZ,AngO.Invesatigationofcross-resistancebetweenrifampinandrifabutininMycobacteriumtuberculosiscomplexstrains[J].IntJTubereLungDis,2002,6:164-165.

[3]LenaertsAM,ChaseSE,CynamonMH.Evaluationofrifalazilinacombinationtreatmentregimenasanalternativetoisoniazidrifampintherapyinamousetuberculosismodel[J].AntimicrobAgentsChemother,2000,44:3167-3168.

[4]中华防痨协会.耐药结核病化学治疗指南（2009）[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(7)：485-497.

[5]AlcaideF,CalatayudL,SantinM,etal.Comparativeinvitroactivitiesoflinezolid,telithromycin,antimycobacterialdrugsagainstMycobacteriumkansasii[J].AntimicrobmAgentsChemother,2004,48:4562-4565.

[6]Garcia-TapiaA,RodirguezJC,RuizM,etal.ActionoffluoroquinblonesandLinezolidonlogarithmicandstationaryphasecultureofMycobacteriumtuberculosis[J].Chemotherapy,2004,50:211-213.

[7]PletzMW,DeRouxA,RothA,etal.Earlybactericidalactivityofmoxifloxacinintreatmentofpulmonarytuberculosis:aprospertive,randomizedstudy[J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48:780-782.

[8]ParamsivanCN,SulochanaS,KubendiranG,etal.Bactericidalactionofgatifloxacin,rifampin,andisoniazidonlogarithmicandstationaryphaseculturesofMycobacteriumtuberculosis[J].AntimicrobAgentsChemother,2005,49:627-631.

[9]Falzarik,ZhuZ,PanD,etal.InvitroandinvivoactivitiesofmacrolodederivativesagainstMycobacteriumtuberculosis[J].AntimicrobAgentsChemother,2005,49:1447-1454.

[10]RastogiN,GohKS,BercherM,etal.Invitroactivitiesoftheketolidestelithromycin(HMR3647)andHMR3004comparedtothoseofclarithromycinagainstslowingmycobacteriaatpHs6.8and7.4[J].AntimicmbagentsChemother,2000,44:2848-2852.

[11]Fernandez-RoblasR,EstebanJ,CabriaF,etal.Invitrosusceptibilitiesofrapidlygrowingmycobacteriatotelithromycin(HMR3647)andsevengrowingmycobacteriatotelithromycin(HMR3647)andsevenotherantimicrobials[J].AntimicrobAgentsChenother,2000,44:181-182.

[12]DietzeR,TeixeiraL,RochaLM,etal.Safetyandbactericidalactivityofrifalazilinpatientswithpulmonarytuberclosis[J].AntimicrobAgentsChemother,2001,45:1972-1976.

[13]刘道恒,仵倩红.卷曲霉素治疗耐多药结核病的临床疗效观察[J].临床内科杂志,2007,24(6)：426-427.

[14]BakerWR,ShaopeiC,KeelerEL.Nitro-[2,1-b]imi-dazopy-rancompoundsandantibacterialuses[P].US:6087358,2000-07-11.

[15]AlcalaL,Ruiz-SerranoMJ,Perez-FernandezTureganoC,etal.Invitroactivitiesoflinezolidagainstclinicalisolatestofristlineantituberculousdrugs[J].AntimicrobagentsChemother,2003,47:416-417.

[16]YangSC,HsuehPR,LaiHC,etal.HighprevalenceofantimicrobialresistanceinrapidlygrowingmycobacteriainTaiwan[J].AntimicrobAgentsChemother,2003,47:1958-1962.

[17]ErturanZ,UzunM.InvitroactivityoflinezolidagainstmultidrugresistantMycobacteriumtuberculosisisolates[J].IntJAntimicrobAgents,2005,26:78-80.

[18]侯丽莉.治疗肺结核的新武器[J].国外医学-药学分册,2005,6(32):2091.

[19]NationalInstituteofHealth(2007).NIAIDTimelineofEventsintheDevelopmentofSQ109(online),NIH(www3.niaid.nih.gov/topics/tuberculosis/Research/researchFeatures/treating/Sq109Timeline.htm.

[20]ProtopopovaM,HanrahanC,NikonenkoB,etal.Identificationofanewantituberculardrugcandidate,SQ109,fromacombinatoriallibraryof1,2-ethylendiamines[J].JAntimicrobChemother,2005,56:968–974.

[21]JiaL,TomaszewskiJE,HanrahanC,etal.PharmacodynamicsandpharmacokineticsofSQ109,anewdiamine-basedantituberculardrug[J].BrJPharmacol,2005,144:80–87.

[22]NikonenkoBV,ProtopopovaM,SamalaR,etal.DrugTherapyofExperimentalTuberculosis(TB):ImprovedOutcomebyCombiningSQ109,aNewDiamineAntibiotic,withExistingTBDrugs[J].AntimicrobAgentsChemother,2007,51(4):1563-1565.

[23]ChenP,GearhartJ,ProtopopovaM,etal.SynergisticinteractionsofSQ109,anewethylenediamine,withfrontlineantituberculardrugsinvitro[J].JAntimicrobChemother,2006,58:332–337.

[24]MatsumotoM,HashizumeH,TomishigeT.etal.OPC-67683,anitrodihydro-imidazooxazolederivativewithpromisingactionagainsttuberculosisinvitroandinmice[J].PLoSMed,2006,3:2131–2144.

[25]Noauthorslisted.OPC-67683[J].Tuberculosis(Edinb),2008,88(2):132-133.

[26]MiyamotoG,ShimokawaY,ItoseM,etal.UniquePKprofileofOPC-67683,anewpotentanti-tuberculousdrug.PresentedatInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC)[C].Washington,DC.PosterF-1466,2005.

[27]AndriesK,VerhasseltP,GuillemontJ,etal.AdiarylquinolinedrugactiveontheATPsynthaseofMycobacteriumtuberculosis[J].Science,2005,307:223–227.