亚慢性砷暴露小鼠学习记忆损伤机制的研究进展

亚慢性砷暴露小鼠学习记忆损伤机制的研究进展

王艳艳1安玉1潘华伟2

王艳艳1安玉1潘华伟2

（1大连市疾病预防控制中心职业卫生所116021;2天津市西青区疾病预防控制中心流病科300380）

【中图分类号】R338.2+3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）28-0407-02

砷(As)是人体非必需元素，经呼吸道、消化道和皮肤与人体接触，当摄入超过排泄，即在人体内蓄积，引起慢性砷中毒，潜伏期几年至几十年。过量的砷会对儿童的智力和神经系统发育造成严重影响，使这些孩子在脱离砷暴露源的几十年后仍有成为智障和残疾的危险，已引起社会的高度重视。本文综述了砷在脑中蓄积、砷对学习和记忆能力的影响、及其对脑组织的毒性影响和作用机理。

1.砷在脑组织中的蓄积及对学习记忆的损害

AS2O3可穿透血脑屏障并在短至ll天内就可在脑中蓄积，呈现明显的剂量依赖关系；同时砷通过血脑屏障蓄积在脑内后使得其脑重减少，长期砷暴露后产生的累积效应可能持续较长时间，即使至脱离砷暴露后的恢复期，也不能恢复其正常功能。由于神经细胞不能再生及其对毒物的毒性作用较其他组织系统更为敏感的特殊性，砷暴露对学习记忆损伤的研究越来越受到重视。Hamadani［1］报道，生命早期饮水暴露砷，5岁女孩的总IQ和言语IQ与其尿砷含量呈负相关。孟加拉国的前瞻性队列研究提示生命早期暴露砷对生长发育的不良影响可能在童年期才表现出来［2］。这些研究进一步表明，一定剂量的砷摄入可对学习与记忆能力产生负面影响。

2.砷对LTP和LTD的影响

肖俊[3]等通过对砷暴露大鼠兴奋性突触后电位斜率和PS幅值的研究显示，砷对学习记忆功能的影响可能与砷可抑制长时程增强(LTP)的诱导与维持机制有关。从神经系统活动的原则来看，要组成一个能学习的神经网络，长时程抑制（LTD）和LTP都是必不可少的。LTD的诱导可以使LTP免于过饱和，使记忆保持一定容量，提高相邻突触LTP诱导的敏感性，进而提高神经网络重建的精细度和灵活性。由于LTD首先在小脑中发现，大量实验表明小脑型LTD在运动性学习记忆中起重要作用。据文献报道，亚慢性砷暴露对小脑有毒性作用[4]。我们以前的研究[5]也表明，亚慢性砷暴露对小脑神经元有损伤作用。提示，进一步从分子水平对砷暴露小鼠小脑LTP和LTD进行研究具有重要意义。

3.小脑运动性学习记忆功能的作用及砷对小脑的可能毒性作用

神经科学研究表明，小脑是存贮运动性学习记忆的主要功能脑区。小脑的运动性学习记忆能快速，准确地完成各种复杂运动所必需的学习记忆过程，其作用包括：（1）调节眼球运动：动眼条件反射是小脑重要的学习记忆功能指标，该反射是指头部发生移动时眼球产生伴随的协调移动。其形成机制与LTD密切相关[6]。（2）调节瞬膜反射：瞬膜条件反射是指给予条件刺激时，动物眼球产生瞬膜运动。它是反映小脑运动性学习记忆能力的经典指标][7]。Phillip等[8]的研究发现，小脑方形小叶后部区(HVI)是形成瞬膜反射的重要功能区，HVI区蒲氏细胞与LTD的形成密切相关。（3）调节姿态和轮替运动：Yanagihara等[9]刚向已经形成牢固轮替运动记忆的猫小脑内注入一氧化氮合酶抑制剂，发现小脑LTD无法形成，猫的轮替运动能力丧失，Ichise等[10]也有类似报道。（4）运动协调作用：对复杂运动的协调作用是小脑的主要功能之一。Thach等[11]研究认为，小脑LTD是运动协调作用的主要机制；Hiber等[12]认为，某些基因缺乏的小鼠，其运动协调能力明显低于正常小鼠。据文献报道，亚慢性砷暴露对小脑有毒性作用[4]。我们以前的研究[5]也表明，亚慢性砷暴露对小脑神经元有损伤作用。以上这些研究结果为我们研究砷暴露对小鼠小脑运动性学习记忆功能作用的影响提供了特异的评价指标，将为进一步研究砷对神经系统学习记忆损害的分子机制的研究提供依据。

4.CREB信号途径在LTD中的作用

长时程抑制分为早期，中期和晚期。早期和中期LTD主要通过信号转导途径快速完成，而晚期LTD(1atephaseLTD，L-LTD)可持续数小时到数天，需要基因转录及新的蛋白合成，如c—fos，junB等蛋白，是长时程记忆的重要机制。越来越多动物实验证明cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponsiveelementbindingprotein，CREB）在介导L_LTD基因转录及新的蛋白合成过程中具有不可替代的作用。CREB的活化必须由磷酸化介导，尤其是特殊位点Ser133的磷酸化。其中多种通路已被证实可磷酸化CREB并在学习记忆过程中起重要作用[13,14]（如图所示）。CREB是cAMP通路下游的一种核转录因子，其上133位的丝氨酸可被PKA、Ca2+/CaM依赖性激酶、PKC等磷酸化，磷酸化的CREB可结合到CRE序列的DNA上，从而调控多种靶基因的表达，如c-fos，jun等蛋白，进而完成小脑的L-LTD，利于LTD选择性减弱某些突触强度，所以提出LTD的诱导可以使LTP免于过饱和，使记忆保持一定容量，提高相邻突触LTP诱导的敏感性，使其在运动性学习记忆中的发挥重要作用。由于CREB依赖的蛋白合成过程在小脑运动性学习记忆过程中具有重要作用，研究砷暴露对该途径的影响是对于揭示砷的毒作用机制具有重要意义。

5.展望

神经科学领域正在不断深入研究LTD在小脑运动性学习记忆过程中的功能角色以及小脑运动性学习记忆的相关机制，从而使人们得到更直接和更明确的实验证据来进一步完善小脑的学习记忆理论。而且，随着分子生物学、分子毒理学和分子流行病学的发展，研究砷及其化合物对小脑LTD信号途径生物大分子的合成和代谢、基因表达影响的机制将为揭示砷的神经系统毒性机制具有重要意义。

参考文献

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[2]HamadaniJD，Grantham-McGregorSM，TofailF，etal．Pre-andpostnatalarsenicexposureandchilddevelopmentat18monthsofage:acohortstudyinruralBangladesh［J］．IntJepidemiol，2010,39(5):1206－1216.

[3]肖俊，张敏，潘娅，杨勤，张金娟，陈腾祥，王旭东，易必达.慢性染砷对大鼠学习记忆功能的影响[J].中国医学物理学杂志，2006，23(2)：114-117.

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