口服国产托伐普坦片治疗肝硬化低钠血症的疗效观察

口服国产托伐普坦片治疗肝硬化低钠血症的疗效观察

马燕乐永红

马燕乐永红新疆自治区中医医院新疆乌鲁木齐８３００００

【摘要】目的评价在常规治疗基础上应用国产托伐普坦治疗肝硬化失代偿期合并低钠血症的疗效和安全性.方法我科住院患者中入选６４例肝硬化合并低钠血症患者,随机、双盲分为试验组和安慰剂组.根据血钠情况,分别每日服用１５－６０mg托伐普坦片或安慰剂.主要评价指标为服药第１天、第１－４天和第１－７天的日均血钠值与基线血钠值相比的变化.观察患者体重、尿量、心电图、血压、心率、腹围及不良事件,进行疗效及安全性评估.结果治疗第１、１－４天和第１－７天,试验组日均血钠值分别为１３３．３０±４．０８mmol/L１３６．０１±４．６１mmol/L１３７．６１±４．７７mmol/L,显著优于安慰剂组的１２８．２４±３．８７mmol/L１２９．１０±３．５４mmol/L和１２９．９５±４．８３mmol/L,P＜０．００１.试验组尿量增加和体重下降优于安慰剂组(P＜０．００１).两组治疗前后患者血压和心率变化差异无统计学意义(P＞０．０５).治疗组药物相关不良反应常见口渴(１１．４％)和血钠升高(５．７％).结论托伐普坦可有效纠正患者肝硬化失代偿期低钠血症,增加尿量,改善液体平衡,总体耐受性良好,严重不良事件的发生率低.【关键词】托伐普坦;低钠血症;肝硬化失代偿期【中图分类号】R５９１【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６４８－０１

血钠对于维持血管内外液体容量以及渗透压非常重要.而低钠血症是评估肝硬化预后的一项重要指标,故本文研究的是精氨酸加压素V２受体阻滞剂(Vaptan)治疗肝硬化低钠血症.调查显示:对于综合医院肝硬化或心衰患者低钠血症则高达４０－５０％[１],其中有临床意义的占３０％.从Child分值看,严重的低钠血症主要发生在肝硬化Child－C级患者,且低钠跟肝硬化病人的预后及肝脏储备功能关系密切[２].肝硬化伴低钠血症可分为两类[３]:①低血容量性低钠血症:起因于大量的细胞外液丢失,以血钠浓度降低伴随血容量减少、无水肿和腹水、有脱水征及肾前性肾衰竭为表现.②高血容量性或稀释性低钠血症:在肝硬化伴低钠患者中,因门脉高压导致内脏血管扩张,从而有效循环血量不足及动脉血压下降,致压力感受器的调节占优势,机体为对抗有效循环血量不足和血压下降,AVP非渗透性分泌增加,导致肾远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性增加,对钠的主动重吸收也增加,且重吸收水大于钠,引发稀释性低钠血症[４].因水钠潴留、血容量增加,出现水肿和腹水.鉴别这两类低钠血症对治疗很重要.第一种患者的治疗重点是提高血容量和去除导致低钠血症的病因(通常是利尿剂).而稀释性低钠血症的治疗重点是促进肾脏排除无溶质水,最终目标为减少循环中相对于血钠来说过多的水.液量限制是传统治疗肝硬化稀释性低钠血症的基本方案.然而这一方案易使患者感到口渴而难以坚持.本研究观察口服托伐普坦片对低钠血症患者的疗效及安全性.

１资料和方法

１．１病例资料入选２０１２．１０~２０１３．２我院住院患者６４例.全部病因为肝硬化失代偿期及充血性心力衰竭引起肝硬化(２例)导致低钠血症.并符合以下条件:①签署知情同意;②年龄１８~８０岁,男女不限;③随机分组之前血钠＜１３５mmo/L.

１．２方法１．试验设计:随机、双盲、安慰剂平行对照,受试者随机分为试验组(常规治疗＋托伐普坦)或安慰剂对照组(常规治疗＋安慰剂,简称对照组),住院治疗共７d.常规治疗:支链氨基酸、人血白蛋白或加用３代头孢类抗生素,利尿剂均为呋塞米:螺内酯片为４０mg:８０mg.入选患者基线对比见表１、表２.２．试验药物:由江苏恒瑞制药有限公司生产提供,l片含托伐普坦l５mg或?注:两组比较,P＜０．０５如受试者服药后血钠浓度＞１３５mmol/L或者与前ld测量值相比的变化量≥５mmol/L,则不用调节给药剂量.如服药第l天的血钠增加速度过快(＞１２mmol/L或＞８mmol/L??８h)或血钠超出正常范围上限(１４５mmol/L),重复测定血钠,可考虑暂停下次服药或减少试验药物或利尿药剂量,或将患者退出试验.１．３统计学处理采用SPSSl３．０统计软件包处理数据,计量数据呈正态分布,组间对比采用方差检验,率的比较用x２检验.

２结果

２．１两组治疗前后主要指标变化:治疗前各项指标两组比较无显著性差异,托伐普坦组血钠值的增加明显高于安慰剂组(P＞０．０１),见图１、２;２．２治疗后试验组尿量明显高于对照组(P＜０．０１),见表３;对两组血清Na＋统计后结果是试验组治疗后第２天与第７天血清钠离子有明显统计学意义,见表３、

*

４.２．３对血压及心率等的影响两组患者治疗后血压和心率的变化均在正常值范围内.对体重影响服药前与服药７d后患者体重组间无显著性差异(P＞０．０５),服药后体重较前有所降低,降低幅度为(２．５８~１．５６)kg.２．４不良反应治疗组出现口渴２６例次,程度有重度２例,第１－３天最明显;其余均为轻中度,持续时间为３－７d.未见其它不良反应.肝、肾功能、血常规和尿检验与服药前无明显变化.

２．４安全性评价:治疗组服用剂量为１５mg(３１例)、３０mg(１例).FAS分析提示大多数为轻、中度不良事件,严重不良事件发生率低.两组血压、心率的变化和不良事件发生率的差异无统计学意义,没有观察到有临床意义的心电图变化.托伐普坦治疗后常见的(发生率≥５％)药物相关不良事件,包括口渴和血钠升高,均考虑为托伐普坦药理作用所致.治疗组有１例严重不良事件,判断与试验药物可能无关.该例为５６岁男性,入院诊断肝硬化失代偿期、２型糖尿病;接受托伐普坦每日１５mg治疗,治疗第１天约９小时出现少量皮疹,类似荨麻疹,立即予葡萄糖酸钙针静滴等对症治疗,第２日停用托伐普坦后,患者未再发生皮疹,第１４天随访时仍正常.

３讨论

本试验结果显示,在常规治疗基础上,根据血钠变化经l５－６０mg/日托伐普坦后,第２天患者血钠水平已增至正常范围,服药后１~７天,患者的下肢水肿可显著改善,表现出良好的疗效.所以托伐普坦能有效纠正肝硬化患者低钠血症,使患者尿量增加,并减少了限制液体摄入的患者数量,无严重并发症.由于治疗时间较短,尚不能观察到两组患者用药后血清钠浓度维持的时间,故该药治疗对肝硬化患者的长期生存是否带来益处尚不明确,有待进一步研究.肝硬化患者使用托伐普坦最常见的不良反应是口渴,其他可能的不良反应包括:①由于明显的体液负平衡所致高钠血症;②血钠浓度急剧升高;③血容量减少所致肾衰竭.在短期研究中,高钠血症罕有发生(２~４％)[５].其中肝性脑病和不能摄入足够液体以补偿尿液丢失量的患者发生高钠血症的风险较高,此时应谨慎使用托伐普坦.总之,在肝硬化腹水患者中稀释性低钠血症的发生率较高,严重低钠血症常提示预后不良,血管加压素拮抗剂可成为治疗肝硬化腹水患者稀释性低钠血症的新途径.参考文献[１]王宇明,肝硬化合并低钠血症－顽固性腹水－急性肾损伤的防治新认识[J]．中华肝脏病杂志２０１２,２０(７):４８１－４８６[２]丁惠国,肝硬化低钠血症的临床处理,第六届地坛国际感染病会,２０１２．７．１２[３]陈灏珠．实用内科学(上册)[M]．第l２版．北京:人民卫生出版社．２００５．９７９[－９８０．４]俞雨生．低钠血症的诊断与治疗．肾脏病与透析肾移植杂志,２０００．９(６):５５０[－５５１．５]SamuelH．Sigal,Hyponatremiaincirrhosis,JournalofHospitalMedicine２０１２;第７卷第S４期S１４~S１７页