端粒与衰老相关疾病的研究概况

端粒与衰老相关疾病的研究概况

钱娜魏革（通讯作者）

（解放军第149医院江苏连云港222000）

【摘要】许多研究表明在衰老相关疾病的发生、发展与端粒长度、端粒酶活性的相关变化具有一定的联系，另外如激素等许多因素可以影响端粒长度、端粒酶的活性。本文对此进行综述。

【关键词】衰老相关疾病;端粒;激素

【中图分类号】R3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）34-0007-03

TheresearchsituationoftelomeresandagingrelateddiseasesQianNa,WeiGe(correspondingauthor).ThePeople'sLiberationArmy149Hospital,JiangsuProvince,Lianyungang222000,China

【Abstract】Manystudieshaveshownthattheoccurrenceanddevelopmentofdiseasesassociatedwithaging,andthechangeoftelomerelengthandtelomeraseactivityhascertaincontact.Inaddition,manyfactorssuchashormones,canaffectthetelomerelengthandtelomeraseactivity.Inthispaper,theseconnectionsarereviewed.

【Keywords】Age-relateddiseases;Telomeres;Hormone

现代社会与衰老相关的疾病包括心血管、神经系统疾病、肿瘤、糖尿病等，正越来越严重地威胁着人类的寿命和生活质量。与衰老相关疾病的研究正成为人们研究的热点，而越来越多的相关研究发现，在衰老性疾病的发生、发展过程中有端粒长度、端粒酶活性的相关变化。本文就端粒、端粒酶在衰老相关疾病的发病机制及病理过程中可能的作用及其他相关影响因素作一概述。

1.端粒与端粒酶

位于真核细胞线染色体末端的特殊DNA蛋白复合物称为端粒，具有保护线性DNA的完整复制，保护染色体末端及决定细胞的寿命等功能。端粒复合物有富含未编码串联重复G序列的DNA双链组成（人类序列为TTAGGG）。DNA的半保留复制导致端粒末端不能完全复制，当细胞分裂端粒长度缩短到一定长度时，细胞则停止分裂进入衰老阶段，该过程称为复制性衰老，因此认为细胞生物学年龄的标记物是端粒长度。多数情况下，细胞分裂次数越多，端粒长度越小。

端粒酶是一种具有特殊逆转录酶活性的核糖核蛋白复合体，有蛋白和结构RNA组成。新的DNA序列是以自身携带的RNA为模板，不断合成，并添加到染色体末端，弥补端粒缺失，阻止端粒缩短，并可以使得细胞最终逃脱程序性死亡，获得无限增殖能力，即永生化。端粒酶的主要功能是它对端粒DNA有延伸的作用；此外它通过修复断裂的染色体末端使染色体保持完整，防止染色体的重组、相互融合及其它损伤，从而保持基因组的稳定和完整。端粒酶的存在起到了保持大多数组织的端粒长度的作用，从而弥补了因细胞分裂而导致的端粒DNA的消耗。大部分人体正常的组织或者细胞中，端粒酶的活性并不表达，仅在一些特殊的细胞中端粒酶的活性才可被QWE检测到，包括皮肤细胞、造血细胞、生殖细胞及淋巴细胞等具有增殖潜能的细胞。

2.端粒与衰老性疾病的关系

2.1端粒与肿瘤

在肿瘤的早期，端粒可大幅度的缩小，而端粒的缩小又反过来影响肿瘤的发生。在人的肿瘤细胞中，端粒的打开是通过变异的端粒酶RNA的模板表达。研究发现，体细胞向肿瘤细胞转换的关键步骤可能是端粒酶的激活，是细胞癌变的早期过程。在1990年harly等就提出肿瘤发生的“端粒—端粒酶假说”。细胞有丝分裂过程中，随着端粒序列一部分的丢失，端粒长度缩短到一定长度时，可能触发某些信号，致使细胞进入M1期，此细胞将停止分裂并出现衰老情况。如果细胞被某些抑癌基因如Rb、P53突变或被病毒转化，细胞会跨过M1期继续分裂，端粒长度将进一步缩短，最终到达另一关节点M2，此时染色体出现各种异常形态，某些细胞中的端粒因过短而失去功能，最终导致大量细胞死亡。但仍有极少数细胞在此时将端粒酶激活，恢复端粒酶功能，从而稳定染色体形态，最后避开M2危机，成为无限增殖的“永生化细胞”，即肿瘤细胞。

2.2端粒与2型糖尿病

2型糖尿病在老年人发病率明显增加。近年来研究发现在2型糖尿病过程中伴有细胞衰老加速。Jeanclos等[2]研究发现2型糖尿病患者与对照组白细胞TRF长度无明显差异，而Adaikalakoteeswari等[3]对亚洲印第安人2型糖尿病患者研究证实白细胞端粒长度较对照组明显缩短，端粒长度与脂质过氧化标记物有关。于此类似，Sampson等[4]研究证实2型糖尿病患者白细胞的端粒长度较对照组明显缩短，且独立于外周胰岛素抵抗、炎性标记物和血糖控制，与氧化DNA破坏水平成负相关。上诉研究表明2型糖尿病端粒的缩短主要通过氧化应激引起DNA损伤导致，从而加速细胞的衰老。另外，Uziael等[5]研究显示对照组端粒长度明显长于2型糖尿病血糖控制欠佳组，而健康对照组端粒长度较血糖控制正常组无明显差异性，可见糖尿病时血糖水平在细胞衰老中有非常重要的作用。

2.3端粒与脑卒中

脑卒中是一种起病突然的脑部血液循环障碍性疾病，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血压脑病和血管性痴呆四大类。它的发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多，是人类健康的大敌。在人成纤维细胞的体外培养试验中，端粒缩短的速度与抗氧化能力呈负相关。端粒长度可能是血管性痴呆发生风险的一个独立预测因子，在186例受试者（包括149例老年病患者）中，血管性痴呆罹患者的外周血白细胞端粒长度明显短于对照组[6]。Martin[7]等人通过对195例脑卒中患者进行外周血中单核细胞端粒长度的测定，认为端粒长度可预测卒中后的痴呆发生、认知能力的下降和死亡率、在卒中后3个月内和卒中后2年分别检测端粒长度，他们发现端粒长度较长者对应较低的死亡和认知下降的风险，而端粒长度短于正常者认知下降、痴呆和死亡的风险较高。患者端粒长度每减少一个碱基对时，其死亡风险增加将近一倍。Taub[8]等人于同期发表的研究结果也表明，端粒长度也许可以作为生物学衰老的标记之一，端粒缩短与痴呆和死亡的发生呈正相关。

2.4端粒与心血管疾病

2.4.1端粒与原发性高血压

原发性高血压发病机制尚未完全阐明，但年龄依赖的端粒耗损可能参与高血压发病过程，甚至可能是导致高血压发生的机制之一。随着年龄增长，人类端粒损耗特别是染色体的丢失会导致基因不稳定，并导致继发致病基因的表达[9]。谭浩等[10]通过检测来比较43名血压正常者91例原发性高血压患者和的外周血淋巴细胞端粒酶活性，发现血压正常者组外周血淋巴细胞的端粒酶活性明显低于高血压组；Jeanclos等对49对双胞胎进行白细胞TRF长度和血压的检测，发现TRF和脉压呈负相关，他们有很高的家族遗传性，基因控制端粒长度，在脉压调控机制中可能起重要作用。众多资料显示高血压人群中白细胞端粒长度明显缩短。脉压是衡量血管硬度的重要指标，健康男性端粒长度与脉压呈显著相关。而与平均动脉压无相关性。在女性无上述相关性。

2.4.2端粒与冠心病

众多研究表明动脉粥样硬化与端粒有着密切的关系。Chang等人[14]认为端粒长度可以用来监视动脉粥样硬化组织复制历史，而血管细胞复制能力的老化在AS中可能起了重要作用。Samani等采用外周血白细胞对端粒长度与AS的关系进行了研究，发现在调整了性别和年龄因素后，冠心病患者组白细胞平均端粒长度短于无冠心病对照组。提示端粒缩短是冠心病患者加速的细胞衰老的可能因素。2002年Minamino等发现通过抑制端粒功能诱导衰老的人主动脉内皮细胞中ICAM-I表达增高，内皮一氧化氮合酶活性降低，说明AS可能是被端粒缩短诱导的血管内皮细胞衰老导致。另外Ogami等收集了33例尸检患者冠状动脉内皮细胞进行对比研究（其中11例死于冠心病，22例死于非冠心病，两组年龄匹配），结果发现冠心病患者冠状动脉内皮细胞的端粒明显短于非冠心病患者，而且冠心病患者病变部位内皮细胞端粒也短于非病变部位。

2.4.3端粒与心力衰竭

心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的综合症。心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。心力衰竭的确切病理生理机制至今仍不十分明了，端粒耗损可能参与心力衰竭的病理过程。既往心脏被认为是终末分化器官，不可能再生心肌，但最近的研究使人们认识到心肌细胞存在自我复制现象。与同龄心力衰竭者比较，心力衰竭病人的心肌纤维的端粒长度较短。Oh等报道，在人类心力衰竭组织中检测到TRF2表达缺失、端粒缩短、DNA损伤坚定点激酶（CHK2），同时发现心肌细胞的凋亡与端粒系统的下调高度相关。在体外培养的心肌细胞，减少TRF2表达引起端粒缩短，心肌细胞凋亡。在年龄相关性肥大的心肌中，心肌细胞凋亡增加，端粒明显缩短。

3.端粒长度及其影响因素

端粒长度取决于出生时端粒长度和端粒缩短速度。出生时端粒长度由遗传因素决定，端粒缩短由细胞分裂次数和每次细分裂端粒缺失引起，慢性炎症能增加细胞分裂次数，而氧化应激可增加端粒缺失，从而引起端粒缩短。另外研究发现端粒长度存在个体差异和性别差异，并且与遗传有关。

3.1端粒与年龄

研究发现端粒的稳态是靠端粒长度、端粒酶的活性和端粒相关蛋白共同维持的，当其中一个或多个因素发生严重的改变并不能被其他因素所弥补的时候，端粒脱帽的可能性就会大大增加。机体发育的不同阶段以及不同器官，端粒酶表达的活性、水平、以及端粒长度不同。胚胎期端粒酶活性较高，出生后明显降低甚至无法测得。不同种属间端粒长度不同，这种端粒种属差异性可能与遗传背景不同有关。

3.2端粒与性别

流行病学研究表明，绝经前女性心血管疾病的发病率明显小于与其年龄相仿的男性，这种情况与绝经前女性体内高雌激素有关。雌激素一方面通过与TERT启动子内的雌激素反应元件结合诱导TERT转录。另一方面通过PI3K/AKT信号途径诱导TERT转录，提高内皮细胞端粒酶活性。第三雌激素还可以刺激内皮细胞合成一氧化氮，提高端粒酶活性,从而改善血管内皮功能，使心血管疾病的发生率降低。另有学者研究发现端粒长度系X连锁遗传，从而致使女性端粒更长，这可能也是女性绝经前心血管疾病发生率低于男性的原因之一。

另有研究提示端粒与机体代谢紊乱、吸烟及精神紧张、血清Vit含量等都有可能影响端粒长度。

4.总结与展望

目前，已有研究证明端粒缩短与许多衰老相关疾病具有一定的关系，但目前仍不清楚端粒损耗是这些病理改变的原因还是结果。诸如阿尔茨海默病、免疫功能紊乱、COPD、慢性肾功能损伤是否与端粒缩短有关系尚未证实。另外，人们通过控制端粒长度的影响因素影响端粒长度是否可以组织或延缓衰老相关疾病的发生仍需要进一步的研究去证实。

【参考文献】

[1]FusterJJ，AndresV．Telomerebiologyandcardiovasculardiseasecirc．Red，2006，99；1167-1180．

[2]JeanclosE，krolewskiA，SkurnickJ．ShortenedtelomerelengthinwhitebloodcellsofpatientswithIDDM．Diabetes，1998，1477；482-486．

[3]AdaikalakoteswariA，BalasubramanyamM，MohanV．Telomere