静脉麻醉药药理学进展

静脉麻醉药药理学进展

辛宗艳

辛宗艳(大兴安岭阿木尔林业局职工医院165000）

【中图分类号】R971.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012）22-0118-02

【关键词】静脉麻醉药药理学进展

静脉麻醉的历史可以追溯到1656年，首次用注射器进行静脉麻醉是在1853年，然而直到近20年静脉麻醉才真正流行起来，已普及到手术麻醉的各个领域，越来越受到人们的重视和喜爱。静脉麻醉技术的发展得益于新型静脉麻醉药物的诞生，在静脉麻醉药中有许多药物在发展中被淘汰，如1955年的羟孕二酮(hydroxydione)，1956年的丙泮尼地(propanidid)，1971年的阿法多龙(alphadolone)等，有一些药物一直使用至今，如硫喷妥钠、美索比妥等。一些新药不断产生，如丙泊酚，并显示出良好的应用前景。静脉麻醉药就是这样一个推陈出新、优胜劣汰的历史。然而目前静脉麻醉药仍存在若干的局限性，如：无任何一种静脉麻醉药能单一满足麻醉，单独应用麻醉效能低，尤其无镇痛作用(氯胺酮除外)；静脉麻醉药作用的终止仅依赖于其药代动力学特性，个体差异较大，可控性不如吸入麻醉全麻药；无肌肉松弛作用；静脉注射浓度过高、速度过快，对呼吸与循环功能均可产生明显抑制；代谢受肝肾功能影响，长时间应用则有一定蓄积作用；按体重计算给药不科学；无法连续监测血药浓度；全麻分期不明显，表现不典型，不易识别。静脉麻醉发展史进展缓慢的主要原因就是缺乏理想的静脉麻醉药和合理的给药方法。

随着更多更有效的静脉麻醉药的应用和静脉给药装置的改进与完善，以及应用挥发性麻醉药所带来的毒性和气体污染等问题，目前人们对静脉麻醉的兴趣日趋增加。为探索静脉麻醉药血浆药物浓度与作用部位(生物相)药物浓度之间、药物浓度与药物效应(麻醉深度)间、不同的持续用药时间与麻醉恢复之间的关系、最佳给药方案的选择以及使静脉麻醉药(包括止痛药)获得近似吸入麻醉药的可控性等，引发了静脉麻醉药药理学的发展。

尽管麻醉用药选择受诸多因素的影响，但临床上仍把药物消除半衰期作为药理作用持续时间和选择静脉麻醉药最常用的药动学参数，即短暂的手术可能选择半衰期短的药物，长时间的手术选择半衰期较长的静脉麻醉药。近年来，人们通过计算机模拟试验比较芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼长时间持续静注后发现，超短效的阿芬太尼用于8小时以上的手术最好，当停止静注后，其作用部位阿片药浓度快速下降，恢复比舒芬太尼快。而小于8小时的手术，舒芬太尼的恢复比阿芬太尼更快。提示以不同时间来持续静滴药物后，短效的阿片类药物术后恢复并不一定比“长效”的快，反之亦然。说明半衰期并不预示静注后作用部位药物浓度下降的相应速率，而控制药物效果的是依作用部位受体的药物浓度而定。故认为简单地依照半衰期选择用药并非是合理的方法。

(一)Keo与tl／2keo

房室模型是将体内药物转运和分布特性相似的部分抽象看成一个房室。经过适当的数学处理，用药代学参数来反映药物分布及代谢特点的方法。认为机体有一个处于中心的房室(中央室)，药物首先进入中央室，并在中央室和其他周围各室之间进行药物的分布和转运。中央室代表血流丰富、药物迅速混合的部分(血浆或肺循环)；外周室则代表内脏或肌肉及脂肪组织。理论上讲，房室越多，越符合生理特征，但是过多的房室会增加数学计算的复杂性，而采用二室或三室模型均可以对静脉麻醉药达到满意的描述。从药理上讲，效应室同中央室、周边室一样，都是理论上的抽象空间组合，是用来指药物作用的靶部位、受体、离子通道或酶等，是反映药物临床效果的部位。

ke0(plasmaeffectsiteequilibrationrateconstant)本指药物从效应室转运至体外的一级速率常数，目前通常用来反映药物从效应室转运至中央室(血浆)的速率常数。tl／2keo(effectsiteequilibriumhalf-time)是血浆与效应室之间平衡发生一半的时间。药物的keo越大，其t1/2keo越小，说明该药物峰值效应出现快。了解静脉麻醉药的峰效应时间对于合理的临床用药非常重要。

(二)时-量相关半衰期(context-sensitivehalftime，T1/2cs)

基于上述研究发现，提出了T1／2cs的概念。T1／2cs的定义是：指持续恒速给药一段时间后，停止输注，血浆药物浓度下降50％所需要的时间。该时间对作用部位药物的清除速率和麻醉恢复时间具有决定性意义。T1／2cs不同于它们各自的消除半衰期，某些半衰期长的药物在停止静滴后，可能在其作用部位的浓度下降快，麻醉恢复迅速。相反，消除半衰期短的药物，其在作用部位的停留时间可能长，致使恢复时间延迟。因此，传统的消除半衰期的概念用于一室模型的药物可能是可行的，而不适用于多室模型的静脉麻醉药。而T1／2cs提示中央室药物消除作用比消除半衰期更有价值，更能准确地预计静脉麻醉后的恢复时间。故建议把T1／2cs作为静注后中央室药物药动学消除作用和预测恢复时间最有用的指标。围绕计算机模拟试验的研究结果，近年来，许多作者从不同角度探索药物浓度与药物作用恢复、药物浓度与麻醉深度、作用部位与血浆药物度之间、不同的持续用药时间与恢复时间之间的关系，以及形成不同T1／2cs的原理，并应用各种方法测定T1／2cs，找出它们之间相应的规律，选择最佳给药方案，使之更合理地指导临床用药。

(三)平均有效时间

T1／2cs并不总是恢复时间的准确预测依据，如：间断或一次性用药，以及用药过量、药物浓度高于所需浓度的几倍水平，这时药物浓度的下降并不确切的等于药物作用的恢复，由于药物浓度与药物效应并非是简单的线性关系。因而Bailey又提出“平均有效时间”(meaneffecttime)的概念，用以说明药物浓度与药物效应的相关概率，对预测麻醉后的恢复时间又提供了一个有用的指标。

(四)Cp50与Ce50

Cp50是指防止50％病人对伤害性刺激产生反应的血浆药物浓度。但这个概念没有考虑到血浆与效应室之间的延迟，在两者浓度达到平衡以前，Cp50有根本的误差。Ce50是指防止50％病人对伤害性刺激产生反应的效应室药物浓度。当输注时间足够长时，血浆与效应室药物浓度可以达到平衡，此时Cp50=Ce50。Ce／p50是静脉用药的概念，反映了药物作用的相对强度，相当于吸入麻醉药的MAC。与MAC不同，当同时吸入几种吸入麻醉剂时，其MAC值呈相加性；而不同类静脉麻醉药由于具有不同的作用受体和机制，所以静脉麻醉药联合应用时，其麻醉强度不可能呈简单的相加。

(五)药物基因组学与药动学的个体差异

临床上年龄、体重、身体状态、肝肾功能等基本相似的病人，应用相同剂量药物后可出现不同的血药浓度，而相同的血药浓度在不同病人体内药效也不同。随着对多种重要生物的大规模基因组测序工作的完成，生物学正在从实验科学向信息科学转变。现代医学强调个体化医学，从生物体的各个层面包括基因组、转录组、蛋白质组获取信息，在系统水平上理解分子功能，探讨疾病过程中生物分子信号系统变化及其调控，指导疾病的个体化治疗。药物基因组学(pharmacogenomics)从基因水平阐述了基因多态性与药物效应的关系，进一步指导临床个体化给药。人类这种药物反应差异主要由遗传决定。遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一。

众所周知，肝脏是药物代谢的主要场所。药物在肝脏中的生物转化有赖于其微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。由P450酶系介导的代谢作用占药物代谢的96％。P450酶系组成复杂，目前已知至少有12个亚族，为一基因超家族。P450基因超家族具有基因多态性，可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力不同。其中与麻醉药代谢有关的基因是：CYPlA2、CYP2C亚家族、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4等。

另外，研究发现除氯胺酮及氙气外大部分全麻药的作用与GABAA受体有关，编码GABAA受体的基因突变会显著影响全麻药的作用。Nishikawa等研究发现GABAA受体的α1亚单位的S270和β2亚单位的N265突变会改变氟烷及异氟烷对受体通道氯离子电流的作用。两位点突变影响受体的机制不同，α1亚单位在270位点的突变跟残基侧链大小有关，侧链小的残基如丙氨酸和丝氨酸可以增强氟烷及异氟烷对通道电流的强化作用，反之侧链大的残基如色氨酸则可以完全消除氟烷及异氟烷对电流的强化作用。而β2亚单位突变对受体功能的影响则是与突变数量相关，若其N265与相邻的残基同时突变(I264W和T266W)则会显著提高氟烷及异氟烷对通道电流的强化作用。故认为S270和N265对维持GABAA受体的空间结构十分重要，突变的结果可能导致构型的改变。Ismar等也发现β亚单位N265S的突变会引起受体对静脉全麻药戊巴比妥、依托咪酯及丙泊酚的反应改变，也认为此残基可能是控制GABAA受体构型改变的关键位点。

将遗传学引入麻醉药的应用研究，即从基因水平研究遗传多态性与麻醉药的效果的关系已成为一种趋势。但是麻醉药效果个体之间的差异，不仅仅系细胞色素P450基因多态性对药物代谢的影响，还包括麻醉药作用受体及通道的基因多态性，以及环境因素、不同种族和不同地区基因不同等多种因素的影响。而且个体独特的遗传方式决定了其特定的临床表现，遗传方式由许多遗传标志组成，各个多态性切点之间存在连锁不平衡。此外，不同研究小组、不同人种间CYP450基因多态性对麻醉药的代谢影响的研究结果并不统一，前瞻性、大样本、多种族、多中心的研究将有助于明确麻醉药物基因组学研究中存在的问题。

可以设想，在不久的将来，医学发展进入“个体化医学”时代，每个人都将拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷。麻醉药和其他临床用药一样，可依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到“因人而异”，“量体裁衣”，实现由“对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，以便取得高效、安全、经济的最佳治疗效果，给药方案的个体化是未来麻醉药发展的主流。

参考文献

[1]潘耀东,刘俊杰,赵俊，主编.麻醉期间药物的相互作用.现代麻醉学.北京：人民卫生出版社，1997.322～333.

[2]陈新谦，金有豫，主编.麻醉药及辅助药物.新编药物学.北京：人民卫生出版社，1994.213～222.