微血管保护——通心络防治缺血性脑血管疾病又获循证医学证据

微血管保护——通心络防治缺血性脑血管疾病又获循证医学证据

王文雅1王崇孝2

王文雅1王崇孝2

（1南方医科大学药学院临床药理研究所广东广州510515)

(2安徽省宿州市第三人民医院心脑血管科安徽宿州234000）

【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)04-0005-01

【摘要】缺血性脑血管病治疗的最大课题之一是最大限度地减少脑梗死缺血再灌注后的脑损伤。由通心络有效防治心肌“无再流”、保护微血管内皮结构和功能完整性而用于AMI急性期和恢复期治疗获得显著疗效，联想到其在脑梗患者的应用也与其对缺血区微血管的保护有关，因此提出：缺血区微血管的保护可能成为缺血性脑血管病治疗的新靶点。

【关键词】脑梗通心络微血管保护靶点心梗

脑卒中是危害严重的全球性公共卫生问题，其高发生率、高死亡率和高致残率给社会和家庭带来了沉重的负担。其中由脑梗死造成的缺血性脑卒中约占脑卒中的70%～75%，但目前临床上仍然缺乏有效的治疗和预防措施。

经皮冠脉介入（PCI）术后“无再流”（No-reflow）导致心肌无法有效再灌注是目前急性心肌梗塞（AMI）后再灌注治疗的主要障碍。心肌组织“无再流”严重影响AMI患者的预后，可造成心肌严重损伤，导致进行性左室扩张、充血性心力衰竭等。因此，恢复心肌供血是治疗AMI的最终目标。由北京阜外心血管病医院为核心，九家医院共同完成的多中心随机双盲平行对照循证临床医学试验结果提示：微血管内皮细胞损伤是“无再流”发生的核心机制，微血管结构完整性是AMI冠脉再通后实现心肌再灌注的解剖学基础和前提，因此保护内皮细胞是防治“无再流”、保证心肌再灌注的关键[1]。但是目前尚无单一药物能够防治无再流，“无再流”成为ST段抬高型AMI治疗的下一个挑战。

猪和兔的AMI缺血再灌注动物模型（预给药3天）的基础实验研究结果显示：通心络可有效防治心肌“无再流”，减轻炎症反应，保护微血管内皮结构和功能完整性，抑制内皮细胞连接蛋白的降解。这提示，通心络可通过保护微血管内皮结构和功能而发挥预防心肌“无再流”的作用。而且，通心络是通过显著升高血管内皮细胞钙黏蛋白（VE-cadherin），降低基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平而保护微血管内皮细胞完整性；同时，通心络又通过升高一氧化氮合成酶（NOS）活性，降低内皮素-1（ET-1）表达而发挥血管内皮保护作用[2]。

在临床，通心络对于AMI介入后心肌“无再流”也具有显著的防治作用[3]。24h内心电图提示，通心络明显促进PCI后ST段回落，减轻“无再流”。7天和180天核素心肌显像提示，通心络显著改善AMI急性期和恢复期心肌有效再灌注。180天心脏超声显示通心络显著改善AMI后心脏收缩功能。而且，通心络在AMI急性期及早用药，缓解期（6个月内）长期应用均具有良好安全性，未发现与试验药物有关的心脏不良反应。

既然通心络对心血管疾病的微血管具有良好的保护作用，那么，对于同样具有微血管障碍的缺血性脑血管疾病是否具有相似的功效呢？

已知脑缺血后，血管细胞外基质成分逐渐丢失，层粘连蛋白、Ⅳ型胶原和纤粘连蛋白明显减少，这使得基底层完整性逐渐丧失，基底层的次级屏障作用被破坏。同样，在脑缺血后，当血流再灌注时，由于下流微血管仍处于阻塞状态，致使缺血局部区域血流不能得到恢复，直接影响了脑功能的恢复。因此，缺血区微血管结构和功能的保护可为侧枝循环的建立、防止再灌注损伤及脑保护奠定基础[4]。罗祖明课题组发现[5]：通心络可显著缩小脑梗死体积，减少脑组织含水量，减轻神经细胞损伤，降低神经功能缺损积分，使星型胶质细胞增生，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达水平升高。提示通心络具有增进脑缺血耐受/缺血预处理（IT/IP）模型大鼠对脑缺血耐受的作用。此外，通心络对IT/IP大鼠的海马区神经干细胞具有促增殖分化作用，对缺血性神经细胞损伤的修复和再生具有促进作用。因此，通心络可用于脑梗死的预防和急性期的治疗。

在大脑中动脉闭塞的大鼠脑缺血模型上，利用电镜铅铀双染色观察通心络干预下缺血后脑皮质微血管超微结构发现[6]：通心络可明显改善微血管超微结构的变化；通过促进内皮祖细胞（EPC）增殖、迁移和升高纤维母细胞生长因子（FGF）、血管生成因子（Ang1）及血管内皮生长因子（VEGF）表达水平而促进缺血区治疗性血管新生，使脑梗死缺血区皮质微血管数目明显增加。董为伟等[7]对大脑中动脉闭塞（MCAO）动物模型的免疫组化图像分析研究也显示：通心络通过增强VEGF的表达而促进急性脑梗死后缺血区毛细血管的增生。

由此可见，通心络可通过促进微血管新生以改善缺血区脑组织的缺血损伤[8]；并且通心络可促进脑血流恢复、改善血流流变学、促进脑缺血后侧枝循环形成。因此，通心络可改善急性脑梗死患者的神经功能缺损，提高患者的日常生活质量[9-10]。

通心络对于急性脑梗患者神经功能缺失的改善作用是基于其对微血管的保护作用，也就是通过促进微血管新生、开辟脑梗死再血管化新途径而发挥其对血管神经单元的保护。因此，通络干预，即针对血管本身的干预作用，有可能成为继溶栓或神经保护之后的缺血性脑血管病治疗的新靶点。

参考文献

[1]杨跃进.通心络防治AMI介入后心肌无再流研究（一）.中国医学论坛报，2009-07-23，C11.

[2]杨跃进.通心络防治AMI介入后心肌无再流研究（二）.中国医学论坛报，2009-07-30，A15.

[3]杨跃进.通心络防治AMI介入后心肌无再流研究（三）.中国医学论坛报，2009-08-06，C15.

[4]丁素菊.脑梗死治疗新靶点—缺血区微血管保护.中国医学论坛报，2009-05-14,A14.

[5]罗祖明.脑的缺血耐受与通心络的干预研究.中国医学论坛报，2009-11-12,C17.

[6]吴以岭，吴正国，袁国强，贾振华，高怀林，魏聪.通心络对实验性大脑中动脉闭塞大鼠脑缺血微血管的保护作用.中华神经科杂志，2007;40(1):54-58.

[7]董为伟，石正洪.通心络促脑缺血后血管内皮生长因子表达的实验研究.中国医学论坛报，2003-12-11(889),http://www.cmt.com.cn/article/031211/a0312111601.htm.

[8]赵语，杨军，董为伟.应用SPECT研究通心络胶囊对脑梗死患者局部脑血流的影响.重庆医学，2006，35(4):355-357.

[9]王学芳，郭松.通心络胶囊治疗脑梗死效果观察.中国乡村医药，2009，16(1):42.

[10]王继芹.通心络胶囊治疗脑梗死偏瘫恢复27例疗效观察.中国现代药物应用，2009，3(12)：145.