肝损害乳腺癌患者化疗中抗凝治疗的药学监护

肝损害乳腺癌患者化疗中抗凝治疗的药学监护

张荔1李潇2

新疆克拉玛依市中心医院药学部新疆克拉玛依市834000

摘要：目的探索化疗中乳腺癌伴肝功损害患者使用华法林抗凝治疗，临床药师的服务内容和药学干预切入点，提高药师药学服务能力。方法临床药师对肝功能损害晚期乳腺癌患者化疗过程中使用华法林进行重点监护，积极参与给药方案设计，密切关注患者治疗效果，及时发现用药问题并进行有效干预。结果临床药师通过药学监护，及时发现药物引起的不良反应，积极干预，促进患者合理用药。结论临床药师对肝功能损害肿瘤患者化疗过程中使用华法林提供药学监护，可以有效提高患者治疗效果，减少药物不良反应。

关键词：临床药师；肝功能损害；华法林；抗凝治疗；药学监护

[Abstract]【Objective】oexplorethepharmaceuticalserviceandthestartingpointofclinicalpharmacistsparticipatinginliverfunctionabnormalitiesinpatientswithadvancedbreastcancerchemotherapyduringwarfarinanticoagulationtreatment，improvetheserviceabilityofpharmacists.【Methods】Clinicalpharmaciststofocusonmonitoringtheprocessofchemotherapyinadvancedbreastcancerpatientswithabnormalliverfunctionofwarfarinanticoagulation，literatureandactivelyparticipateinthedesign，paycloseattentiontothepatientresponsetotreatmentwiththetestresults，timelydetectionofproblemsandeffectivedrugintervention.【Results】Clinicalpharmaciststhroughclosemonitoring，timelyfinddrugadversereactions，activeintervention，reducedrugrelatedadverseevents，promotepatientsrationaldruguse.【Conclusion】Clinicalpharmaciststoprovidepharmaceuticalcareforchemotherapyofadvancedbreastcancerwithabnormalliverfunctionofwarfarinanticoagulanttherapycaneffectivelyimprovethetreatmenteffect，reduceadversedrugreactions.

Keywords：Clinicalpharmacists；Liverdysfunction；warfarin；Anticoagulanttherapy；Pharmaceuticalcare

华法林（warfarin）是香豆素类口服抗凝药物，是目前临床上应用最广泛的一线口服抗凝药物，循证医学的研究结果表明它是当今抗凝治疗的首选药，用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成。临床上主要以国际标准化比率（internationalnormalizedratioINR）作为抗凝监测指标。美国心胸内科医生协会心脏瓣膜疾病指南（2008版）（以下简称指南）指出对于机械瓣膜置换术后，应用华法林治疗时INR值需维持在2.5～3.5内，目标值为3.0（ⅠC）。当使用上述标准时，病人出血并发症的发生率很高，而略低于上述标准时，血栓的发生率并无上升。国内研究多认为国人机械瓣膜置换术后，INR控制在2.0～3.0为宜[1]。

华法林的治疗窗较窄且个体差异大，影响华法林抗凝效果的因素很多，包括种族、遗传、饮食、疾病状态及合用药物等[2]，下面对影响本例患者华法林治疗疗效的原因进行分析讨论。

1病例简介

1.1病史

患者，女，44岁，身高164cm，体重62kg。2016年2月27日因“左乳癌术后一年余，复发转移六月，继续化疗”为主诉入院。患者2015年1月15日行左乳癌改良根治术，术前行一周期TAC方案化疗，术后行五周期TAC方案化疗。2015年9月发现肝转移，行“吉西他滨+顺铂”行转移后五周期姑息化疗。因左心功能降低（48%），2016年1月29日给予第一周期“吉西他滨单药”方案维持治疗，化疗后实验室检查示肝功能正常，INR：3.01。既往有心脏瓣膜置换术后、升主动脉瘤、阵发性心房颤动、心脏瓣膜病、心功能不全、肝囊肿、胆囊结石病史。否认食物药物过敏史。

1.2辅助检查

2月27日凝血酶原比率：3.3，INR：3.49，活化部分凝血酶原时间：54.1秒，均偏高；肝功能检查总蛋白：58.3g/L，偏低；白蛋白：31.3g/L，偏低直接胆红素：11.2umol/L，偏高，AST：80U/L偏高；ALT：41U/L；CA15-3：98.92U/mL，CA12-5：106.20U/mL，CYFRA21-1：44.25ng/mL，CEA：5.51ng/mL，均偏高。

1.3入院诊断

（1）左乳浸润性导管癌术后IIIC期（T1N3M0）伴脑转移、肝转移；（2）心脏瓣膜置换术后；（3）升主动脉瘤；（4）阵发性心房颤动；（5）心脏瓣膜病；（6）心功能不全；（7）肝囊肿；（8）胆囊结石

1.4治疗过程

肝功能检查提示患者肝功异常，考虑与既往化疗有关，给予肝泰乐2片、肌苷片2片一日三次口服保肝对症治疗。3月2日复查血凝分析：活化部分凝血酶原时间：69.50秒，INR：3.78，将长期口服华法林1片一日一次，减量为3/4片口服。3月5日血凝分析：INR：3.77，调整华法令剂量1/2片一日一次。3月7日INR：2.49，再次调整服华法林剂量3/4片一日一次。患者各项肿瘤标志物指标均偏高提示病情进展，给予第一周期“紫杉醇单药”方案维持化疗，具体为（体重62kg、身高169cm、S：1.71m2）：紫杉醇（80mg/m2）137mgd1，d8，d15，ivgtt，q28d。3月9日血凝分析：INR：2.41，3月22日化疗结束，肝功能检查AST：85U/L偏高；ALT：45U/L，血凝分析INR：2.61。

2用药分析及药学监护点

2.1肝功能损害，影响华法林疗效

2.1.1肝功能损害致肝脏功能降低下，增强华法林作用

肝脏为人体重要脏器具有广泛生理功能主要参与白蛋白和凝血因子等的生物合成体内毒素的解毒以及药物的代谢等。

该患者上一周期使用吉西他滨单药维持治疗，该药具有一定程度的肝脏毒性。方丽兰等[3]报道吉西他滨主要副作用包括骨髓抑制和类流感综合征，有2/3的患者表现为肝脏转氨酶的暂时异常。患者入院时AST：80U/L偏高，直接胆红素：11.2umol/L偏高，其转氨酶超过正常值提示肝细胞受损，考虑为上一周期吉西他滨引起的肝毒性。给予肝泰乐2片、肌苷片2片一日三次口服保肝对症治疗，出院时肝功能未恢复正常。肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所，体内凝血因子主要在肝脏生物合成，目前临床可知的14个凝血因子中12个是由肝脏参与合成的占85.71%[4]。华法林结构与维生素K相似，在体内妨碍维生素K的循环再利用起到抗凝作用，而华法林几乎完全通过肝脏代谢，病例患者入院时INR：3.49，3月2日复查INR：3.78，调整华法林剂量1片一日一次改为3/4片一日一次，治疗3天后INR：3.77仍偏高。肝细胞受损时其排泄、分泌、运输及解毒功能出现障碍，合成维生素K的能力下降，华法林作用则增强，可以导致INR值升高。另一方面，肝功能损害时自身凝血因子的产生受到抑制，亦可导致INR值增高。因此认为入院降低华法林用药剂量而INR仍偏高，患者肝功能低下是其中因素之一。

2.1.2肝功能损害致肝脏合成白蛋白减少，影响华法林的吸收

总蛋白（TP）及白蛋白（ALB）是由肝脏合成的，反映肝细胞蛋白合成代谢功能。一旦肝脏合成功能下降，以上肝功能正常指标在血液中浓度随之降低，其降低程度与肝脏合成功能损害程度呈正相关。患者入院检查总蛋白：58.3g/L，白蛋白：31.3g/L，均偏低，提示患者肝脏合成白蛋白功能下降。患者在院期间，3月2日复查血凝分析INR：3.78，华法林减量为3/4片口服，治疗3日复查INR：3.77，调整华法令剂量为1/2片一日一次。3月7日INR：2.49略低，再次调整服华法林剂量从1/2片增至3/4片，治疗后未进行剂量调整，3月9日血凝分析INR：2.41。分析患者前后服用华法林剂量均为3/4片时，INR分别为3.77和2.41，造成这种差异的原因可能与患者肝脏合成白蛋白功能有关。由于白蛋白合成减少，使华法林的蛋白结合率发生改变，可能会影响华法林的吸收。

2.2化疗药物影响华法林的疗效

2.2.1高血浆蛋白结合率紫杉醇与华法林合用，增强抗凝作用

患者为晚期乳腺癌病人，入院各项肿瘤标志物检查CA15-3：98.92U/mL，CA12-5：106.20U/mL，CYFRA21-1：44.25ng/mL，CEA：5.51ng/mL均升高，提示病情进展，需要姑息化疗。本次入院患者使用紫杉醇单药化疗。紫杉醇与蛋白结合率高达98％，属于血浆蛋白结合率较高的药物，与华法林同时使用会竞争结合血浆蛋白，使具有生物活性的游离华法林增多，抗凝作用增强。化疗期间未调整华法林剂量，3月9日血凝分析INR：2.41，紫杉醇单药化疗结束3月22日血凝分析INR：2.61，考虑高血浆蛋白结合率化疗药物紫杉醇增强了华法林的抗凝作用。

2.2.2紫杉醇与华法林可能经同一肝药酶代谢，对华法林作用延长和增效

华法林为两种光学同分异构体R型和s型的消旋体混合物[5]。主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。但R型和S型的代谢途径不同：S型华法林由细胞色素酶（CYP2c9）代谢成S-7-羟基华法林及S-6-羟基华法林，这些代谢产物由胆汁排泄；而R型华法林由CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4代谢成R-8-羟基华法林等，经尿排泄。化疗药物紫杉醇体内代谢主要途径是在肝脏，由CYP2C8、CYP3A4/5，最终转化为无活性物质随胆汁排泄[6]；两药物合用时，可能经同一代谢酶CYP3A4代谢，化疗药物紫杉醇有可能诱导或抑制P450酶活性的，影响华法林的清除率，进而影响其疗效和毒性作用。

3.基因多态性对华法林敏感性的影响

华法林是通过阻断维生素K还原，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，以及蛋白C和蛋白S停留在没有抗凝生物活性的前体阶段，但对已经形成的凝血因子无拮抗作用，因此一般需应用华法林3～5天起效。华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此S-华法林的代谢对华法林的抗凝作用影响明显。其中S－华法林是主要活性部分，在体内主要通过细胞色素P4502C9（CYP2C9）代谢，该酶主要由CYP2C9基因编码，其中CYP2C9*2和CYP2C9*3是影响华法林代谢最主要突变型[7]。

华法林通过作用于维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）发挥抗凝作用，并受到VKORC1基因调控。S-华法林主要由CYP2C9代谢，VKORC1是华法林产生抗凝作用的靶点。研究发现[8-9]，CYP2C91075A>C和VKORC11639G>A基因型是目前所知影响华法林用量个体差异最主要的遗传因素。

本例患者在开始服用华法林之前未进行CYP2C9、VKORC1基因多态性检测，通过连续多次凝血功能检测，并根据INR值调整华法林剂量，保障了患者的用药安全和有效。建议患者应用华法林之前通过检测CYP2C9、VKORC1基因多态性，尽快确定华法林的安全、有效剂量，减少患者抽血穿刺的次数，提高患者对抗凝治疗的满意度及治疗依从性。

4.小结

由于不同患者对华法林的反应不一，个体差异较大，因此在治疗过程中必须监测抗凝，依据INR值个体化用药。在与华法林合并用药时，应注意药物、食物、病种、遗传等因素对抗凝作用的影响，更好地发挥华法林药效，提高治疗质量，降低不良反应的发生率。临床药师应发挥专业优势对患者治疗过程进行药学监护对于有出血倾向如高龄肝功能不全及既往出血性疾病患者除了进行对症处理外还要将华法林维持剂量适量减少密切监测INR，观察患者有无出血的发生并注意药物相互作用对华法林抗凝疗效的影响，及时调整用药。

参考文献：

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