脊髓衰老的相关改变及临床意义

脊髓衰老的相关改变及临床意义

程超1陈春富2

程超1陈春富2

（1山东大学第二医院心脏内科250033；2山东大学附属省立医院神经内科250000）

【摘要】随年龄的增长，脊髓不仅在形态方面表现出明显的衰老改变，其生理特性、神经生化因子及信号传导通路都有相应的改变，从而影响身体的各项生理机能。本文就脊髓衰老过程中的相关改变及其临床意义作一综述。

【关键词】脊髓衰老受体线粒体

【中图分类号】R33【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）14-0042-03

衰老代表了各种机能的下降，包括感觉和运动功能的受损。中枢神经系统的年龄改变优先影响脊髓，30月龄大鼠脊髓中DNA片段有明显增加[1]。随着年龄的增长，脊髓表现出整体形态以及细胞和分子水平的改变，从而影响各项身体机能。脊髓衰老的研究有助于对脊髓生理、病理改变做出科学的解释，并可帮助判断多种脊髓病变的进程和预后。

一脊髓衰老的形态学改变

在对衰老的机制探讨过程中，神经系统的改变一直是人们关注的重点。在细胞水平上，随着年龄的增长，神经细胞数量减少，线粒体嵴和基质减少、体积膨胀，甚或破坏消失，粗面内质网失去典型构造，尼氏体减少；就分子水平而言，细胞外基质出现纤维的断裂、脆化，细胞内各种神经生化因子发生改变。

衰老过程中，最显而易见的是脊髓形态的改变。Ishikawa等[2]发现颈髓横断面积随年龄增长而下降，脊髓椎管变窄，椎管直径与椎体直径的比值与年龄呈负相关。Suzuki等[3]对29例尸体颈髓和腰髓的前角细胞进行了形态学比较，发现随年龄增长，上述两个脊髓节段的细胞体积均减小，腰髓更为明显。Ayabe等[4]对不同年龄组后索轴突大小进行了形态学检测，发现在颈6及腰2水平轴突的数量和大小随年龄增长而下降。

Motoura等[5]对20名年龄41～88岁人群腰髓腰1水平Lissauer束的有髓神经纤维的数量和轴突面积进行检测，发现随着年龄的增加，有髓神经纤维轴突的面积明显减少。Nakanishi等[6]则通过研究发现腰4水平的皮质脊髓侧束的有髓纤维轴突面积随年龄增加而减少，而这种减少与其传导速度下降的现象相一致。

二脊髓衰老伴随的病理生理改变

脊髓不仅在形态方面表现出明显的衰老改变，其生理特性、神经生化因子及信号传导通路都有相应的改变。体内外检测猪脑脊髓组织的电生理特性，大脑白质和脊髓均显示了与年龄相关性改变[7]。

Tan等[8]发现老龄大鼠腰骶部脊髓中有大量特征性的NADPHd阳性小体，此分布显示了神经轴突的异常改变，这对解释随年龄增长盆腔器官的自主和感觉神经的改变有一定的帮助。Portiansky等[9]发现衰老大鼠的颈、胸、腰髓节段均有神经元特异性核蛋白的丢失。Santer等[10]则发现老龄大鼠腰髓节前神经元突触连接处的谷氨酸反应性囊泡减少，而甘氨酸及γ-氨基丁酸（GABA）并无改变，促甲状腺激素释放激素（TRH）免疫反应阳性轴突末梢数目明显减少。交感神经节前神经元投射至盆腔主要神经节，并接受脊髓传入信号，在老龄大鼠中显示了明显的退变，而副交感神经节前神经元未显示上述变化。

随着年龄增长，神经元出现萎缩和营养不良，并伴随行为、感觉及运动功能的损害。在神经性退行性病变和神经系统老化过程中，小胶质细胞参与了细胞毒性和炎症反应过程。Kullberg等发现老龄大鼠有很多特异性区域有小胶质细胞和ED1阳性巨噬细胞表达增加，这种炎性细胞的浸润在脊髓后索（包括感觉中继核）和侧索最为显著。衰老大鼠脊髓胶质细胞增生和感觉运动功能的损害明显相关[11]。

三脊髓老化过程中受体相关指标的改变

哺乳动物中枢神经系统结构和功能的复杂性是由复杂的分子信号进程来组织和修饰的，脊髓衰老突出表现在生化物质的改变，目前已发现多种神经递质参与脊髓衰老进程。Xu等[12]检测了不同年龄组大鼠大脑皮层、纹状体、海马、小脑、脊髓5个不同区域16896个基因转录本，发现脊髓的转录小体受年龄的影响最大。Virgili等[13]检测发现老龄大鼠脊髓中鸟氨酸脱羧酶催化活性增加150%，丁二胺增加168%，精脒增加33%，Ca2+依赖型谷氨酰胺转移酶活性增加78%。

Shc蛋白家族通过与酪氨酸激酶受体结合参与有丝分裂及信号转导，Jiang等[14]发现ShcmRNA及蛋白在老龄大鼠脊髓中均有上调，这种改变同大鼠的生物年龄和感觉运动受损的程度相关。ShcmRNA在衰老的调节中有明显的区域特异性和构型特异性，反映了衰老细胞有丝分裂信号途径的改变。

随年龄的增长，脊髓运动神经元表现出特征性改变，包括突触的减少、选择性胶质增生及运动行为损伤。有证据表明MHCI参与神经元生长和再生过程中突触的可塑性。Edstr?m等[15]发现30月龄的大鼠运动神经元和胶质细胞中MHCI和β2-M的表达增加；神经元MHCI表达的调控信号可能参与的细胞因子包括γ-INF和α-TNF，在衰老大鼠中均表现上调。

年龄可引起神经肌肉和躯体感觉功能的下降，感觉和运动神经支配的损伤是由于与年龄相关的轴突损害，此过程的机制包括调理素信号的改变。Bergman等[16]发现30月龄大鼠脊髓运动神经元和背根神经节神经元中胶质细胞衍生系神经营养因子（GFR）α1-mRNA和GFRα1蛋白样免疫反应性水平提高，运动和初级感觉神经元中c-retmRNA的水平上调。

Kitagawa等[17]发现，就坐骨神经C纤维强度的刺激所诱发的薄核反应的潜伏期而言，老龄组明显长于成年组，老龄组对有害刺激和热刺激的反应明显增高。薄核中类P物质免疫反应性（SP-LI）区域和背根神经节中SP-LI神经元明显增加。以上表明随年龄增长，薄核中神经元的过度兴奋参与了对有害刺激的痛觉反应。

Ranson等[18]分析脊髓腰骶部含P物质神经支配的年龄改变及其同排尿控制和性反射的相关性，发现在腰1～2水平的背侧灰质联合、中间外侧细胞柱和腹侧角、腰5～骶1背侧灰质联合和骶髓副交感核含P物质的分布密度明显下降。雄性老龄大鼠腰骶部脊髓的背外侧核中胆碱能末端的数目和体积增加[19]，鉴于背外侧核和球海绵体肌含有支配盆腔肌肉和括约肌，以上发现进一步支持中枢性胆碱能神经影响排尿和性反射。

细胞核受体共活化因子（SRC）在增加甾类激素受体转录活性中起重要作用。SRC-1主要分布在背侧角的浅层和第9板层的运动神经元，Ranson等[20]发现SRC-1在衰老大鼠中有减低趋势。背侧角标记的减低表明在一些脊神经元中甾类激素受体介导的转录随年龄增长而下调。

四脊髓衰老的临床意义

衰老同多种病理过程相关，包括感觉、运动功能的减退，因此衰老对多种疾病的转归和预后有着重要的影响。由于脊髓在老化过程中的各种生化改变，使得年龄成为脊髓病变诊断和治疗中一个不容忽视的问题。

老龄是影响神经损伤预后情况的一个重要因素。老龄大鼠伤害感知神经元存在高度兴奋性，背侧角伤害感知神经元随年龄增长而增敏[21]。Xie等[22]研究发现年轻大鼠无神经生长因子p75的表达，而老龄大鼠轴突损伤后约60%的脊髓运动神经元表达p75，其上调同损伤运动神经元的存活情况相一致。

脊髓衰老表现为多种运动和自主神经功能的下降，脊髓中胆碱能神经对运动、自主神经和感觉模态的调节至关重要。1997年Vogelsberg等研究发现，与3月龄大鼠相比，22～24月龄大鼠脊髓中胆碱能神经下降，乙酰胆碱转移酶下降，胆碱转运蛋白和半胆碱-3结合活性均下降。衰老动物GM1治疗可引发突触前胆碱标记物的恢复。

感知觉的损伤是衰老的显著表现。老龄个体在脊髓相关的痛觉及伤害感知方面显示了与年轻个体的明显差异。Cruce等[23]检测不同年龄组大鼠脊髓腰4～5水平背侧角NK-1的免疫反应性，结果发现老龄组出现痛温觉过敏及异常疼痛要远远迟于年轻组，NK-1免疫反应性的增加同大鼠的痛温觉过敏密切相关。Zhang等[24]研究证实患有外周炎症时，老龄大鼠比年轻大鼠有更强的痛觉过敏和脊髓强啡肽的表达，表明老龄组伤害感知不同于年轻组，这提示在为患有持续性神经痛的老龄个体选择治疗方案时应该考虑上述差异。Iwata等检测大鼠腰髓背侧角伤害感知神经元的电生理特性，发现衰老大鼠伤害感知神经元对有害热刺激的反应和自发代谢率均增高[25]。

中枢神经系统髓鞘再生在衰老大鼠中比年轻大鼠明显缓慢。脱髓鞘导致的炎症反应是髓鞘再生的重要触发点，Zhao等[26]研究发现老龄大鼠OX42阳性和巨噬细胞消除受体B阳性的巨噬细胞的募集和活化均延迟，多种趋化因子mRNA表达增加延迟。表明髓鞘再生的年龄相关性延迟同脱髓鞘后巨噬细胞和炎性介质的反应相关。

脊髓相关生化指标的检测对于指导临床工作起着很大的帮助。1989年，Hunter等发现老龄大鼠脊髓中甘氨酸及其前体（丝氨酸和苏氨酸）水平明显下降，该神经递质的降低可降低盐酸士的宁诱发的癫痫阈值。此外，根据人群不同脊髓侧面MAO-B的活性不同可推测死亡时间[27]。随着年龄增长Bax阳性细胞轴突有增加趋势，而Bax的表达增加可能同肌萎缩侧索硬化症的发生相关[28]。

综上所述，脊髓的衰老过程伴随了一系列神经生化因子的变化，对身体的各项机能有着重要影响。脊髓老化的病理生理机制尚不完全清楚，有待进一步的研究。通过对各类受体及生化因子的检测，将有助于了解脊髓衰老过程的变化，可望提供更多的药物作用靶点，从而指导老龄患者脊髓病变的治疗和预后评估。

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