大麻二酚在治疗癫痫中的研究进展

大麻二酚在治疗癫痫中的研究进展

李卫1,3，赵军1,3，李宝林1,3，赵立涛2，孙宇峰2，孟

1.哈尔滨市医学科学研究院，黑龙江哈尔滨150081

2黑龙江省科学院，黑龙江哈尔滨150010

3.尔滨市第一医院，黑龙江哈尔滨150010

摘要：大麻二酚是大麻的有效成分，具有抗惊厥作用。本文通过阐述大麻二酚在治疗癫痫的相关机制及临床应用的研究进展，从而为大麻二酚在临床上治疗癫痫提供指导。

[英文摘要]Cannabidiollisaneffectivecomponentofcannabis,whichhasanticonvulsanteffect.Inordertoprovideguidanceforclinicaltreatment,thispapermainlyreviewedthemechanismandprognosticevaluationofcannabidiolinpatientswithepilepsyandresearchprogressofantiepilepticdrugs.

引言

癫痫是神经细胞过度放电引起的反复发作神经功能失常，是大脑最常见的疾病之一。影响着全世界7000多万人身心健康。常见于婴儿和老年人。基因组技术的进一步揭示了常见类型癫痫的复杂遗传结构，并推动了治疗模式的转变。癫痫是一种具有多种危险因素和较强的遗传倾向的复杂病症，而不是单一原因的疾病。近些年的研究进展推动了和癫痫新的分类方法和新的抗癫痫药物的生产。但详细的临床病史和可靠的目击者描述仍是癫痫诊断的基石。脑成像的进展有助于确定癫痫的病因及判断预后。

1癫痫的发病机制与病因

癫痫发病机制复杂，神经细胞的兴奋与抑制间的失衡导致癫痫发作。分子遗传表明，离子通道或其他相关分子的功能改变为部分癫痫的分子机制。主要与离子通道蛋白的异常有关，目前研究显示钠、钾、钙离子通道与癫痫相关性的研究较为明确。神经递质改变，都能使兴奋与抑制间失衡，使神经元细胞膜不稳定并产生癫痫。神经胶质细胞的异常，改变了神经细胞的生存微环境，也可导致癫痫的发作。导致癫痫的病因较多，目前研究显示主要与遗传因素、脑部疾病、全身性疾病有关。遗传因素是导致原发性性癫痫的重要原因。脑部疾病如脑肿瘤、颅内各种感染、脑血管病及脑外伤后遗症等疾病均可导致继发性癫痫发作。全身性疾病如代谢疾病、缺氧、中毒等均可引起癫痫发作，但不是主要病因。

2癫痫的治疗

癫痫的治疗目前公认包括药物治疗和手术治疗。其中药物治疗仍是主要的治疗方式。大部分癫痫患者，经过正规的抗癫痫药物治疗后，癫痫症状可以得到有效的控制，半数以上患者可以得到治愈。传统抗癫痫药物卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥具有有一定临床抗癫痫疗效，但是具有致畸率高、注意力不集中走路不稳等副作用较多，长期服用患者不易耐受。抗癫痫新药拉莫三嗪、奥卡西平等已经在临床上广泛应用，临床疗效肯定，副作用轻微，长期服用容易耐受。抗癫痫药物可能抑制高达三分之二的患者的癫痫发作，但不会改变长期预后。癫痫手术是最有效的方法，对长期耐药患者的局灶性癫痫能够治愈，但它的适应症仍具有极大的局限性。随着对癫痫遗传决定因素和药物基因组学逐渐发展的了解，人们希望有更好的、能够大幅改善预后、甚至是治疗性的药理学的和非药理学的治疗策略。在过去的二十年里，一些新的抗癫痫药物开始用于临床。然而，癫痫的预后仍然没有改变，大约三分之一的患者继续出现耐药癫痫，因此需要具有更好疗效和安全性的新型抗癫痫药物。

3大麻二酚的药理作用

最近，社会媒体的大幅报道引发了人们对大麻素的新兴趣，大麻素自古以来就被用来治疗癫痫[12]。大麻二酚是大麻植物（俗称大麻）的主要化学成分，是非成瘾性的成分。有证据表明，大麻对恶心和呕吐、疼痛、失眠、创伤后应激障碍、焦虑、食欲不振、图雷特综合征和癫痫的症状治疗有效。大麻也与青光眼、亨廷顿氏病、帕金森氏病和肌张力障碍症的治疗有关，但没有很好的证据支持其疗效。大麻二酚还与多种药物有广泛的药物相互作用，包括细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）和同工酶CYP2C19的诱导剂和抑制剂。大麻二酚主要的副作用能引起肝脏转氨酶酶升高，特别是与丙戊酸盐合用时[2]。与大麻的另一种有效成分四氢大麻酚相比，大麻二酚缺乏精神活性，不会产生兴奋性快感的副作用，欢愉感或恐慌感也较四氢大麻酚轻许多，基本上没有滥用责任[2、10]。

4大麻二酚的抗癫痫作用

在两种最常见的大麻素中，大麻二酚比四氢大麻二酚具有更强的抗癫痫作用。目前还不清楚大麻二酚的确切抗癫痫机制，但它能调节许多内源性系统，并因此具有抗惊厥作用。众多学者研究的数据显示[4、5、6、9]，大麻二酚的抗癫痫特性与对大麻素受体的直接作用无关，但由多种机制介导，包括激动剂和拮抗剂对离子通道、神经递质转运体和多个7-跨膜受体的作用。其机理主要包括其对内源性大麻素受体的低亲和力，以及通过阻断内源性大麻素的分解从而间接调节这些受体。大麻二酚的其他作用靶点还包括瞬时激活辣椒素受体1型（trpv1）的受体电位和激活G蛋白偶联受体55（gpr55），GPR55目前被认为是新的大麻素受体，能靶向引起钠通道的异常、阻断T型钙通道、并调节腺苷受体，还能调节电压依赖性阴离子选择性通道蛋白（vdac1）和调节肿瘤坏死因子。大麻二酚还与多种药物有广泛的药物相互作用，包括细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）和同工酶CYP2C19的诱导剂和抑制剂。大麻二酚能引起肝脏转氨酶酶升高，特别是与丙戊酸盐合用时。内源性大麻素系统在许多脑区发挥着重要的神经调节作用，这对神经活动的适当调节至关重要。当考虑到大麻素信号对成人大脑损伤或神经退行性疾病的作用时，控制成人大脑神经元活动的作用也很明显。在脑遗传或获得性脑病的背景下，以大麻素为基础的分子的给药已经证明能够减轻症状。因此，它们被认为是新的潜在治疗化合物。有学者研究显示大麻素信号机制活跃在未成熟的大脑中，影响神经细胞的命运，并有助于神经细胞的长期可塑性[10、7]。

5大麻二酚抗癫痫在临床的应用

目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了药物级的大麻二酚用于两种儿童期发作的难治性癫痫：德雷维综合征（Dravet综合征）和伦诺克斯-加斯塔特综合征（Lennox-Gastaut综合征）[3、7]。FDA批准的药品级大麻二酚价格昂贵，限制了研究的范围。由于大多数已发表的研究没有超过12-16周。为评估大麻二酚治疗儿童难治性癫痫的长期安全性、耐受性和疗效：美国扩大准入计划的结果[8]。应用医用大麻二酚治疗儿童和青少年难治性癫痫的一项观察性纵向研究显示[11]。在难治性癫痫患者的治疗方案中辅助加入大麻二酚可致癫痫发作频率显著降低，56%的患者月平均癫痫发作频率降低了≤50%。46%的患者出现不良反应，是停止治疗的主要原因[1]。有学者研究显示，伴有肿瘤的癫痫患者的安全性和有效性。在3例有顽固性癫痫和原发性脑肿瘤病史的患者中，2例癫痫发作频率有所改善，3例癫痫发作严重程度有所改善,这些结果表明，大麻二酚在脑肿瘤相关癫痫的治疗中应进一步研究[13]。

总的来说，大麻二酚的副作用似乎是良性的，而随着大麻二酚的持续使用或剂量的减少，副作用（如肝酶升高）有所改善。在大多数试验中，大麻二酚与癫痫药物联合使用，因此，大麻二酚本身是抗癫痫药物还是传统抗癫痫药物的增效剂还有待确定。未来的试验可能会评估大麻二酚治疗特定病因（如创伤后、卒中后、特发性）引起的癫痫的疗效。

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