巨细胞病毒感染与精神分裂症相关性的研究进展

巨细胞病毒感染与精神分裂症相关性的研究进展

徐维菊1刘瑞英2修梅红3张忠平1

徐维菊1刘瑞英2修梅红3（通讯作者）张忠平1

（1山东省海阳市计划生育服务站265100）

（2山东省海阳市人民医院265100；3北京回龙观医院精神医学研究中心100096）

【摘要】精神分裂症是一种以脑部结构和功能异常为特征的慢性神经精神疾病，其发病是遗传和环境因素共同作用的结果。中枢神经系统的外源病毒感染可能是诱发精神分裂症的重要环境因素之一。本文综述了近年来关于巨细胞病毒（Cytomegaoviyns，CMV；一种神经嗜性病毒）感染与精神分裂症的病理及认知损害的相关性。

【关键词】精神分裂症疱疹病毒巨细胞病毒

精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的精神疾病。由于精神分裂症发病率高(1%)，治愈率低（仅30％的病人在治疗后能恢复到较健康状态），因此精神分裂症也是危害性极大的疾病之一。导致精神分裂症的环境因素主要包括微生物感染、应激等[2]，如：流行病学研究发现，流感病毒、博纳病毒、弓形虫、各种疱疹病毒、衣原体可能与精神分裂症有关[3-7]。巨细胞病毒（CMV）是一种仅在人类中发现的双链DNA疱疹病毒，它可通过唾液、血液、精液、阴道分泌液和乳汁在人群中进行传播。CMV具有神经嗜性，初次感染常无明显临床症状，当感染者免疫系统功能下降，潜伏的CMV病毒可能再度激活，引起神经系统的损害（如神经细胞凋亡、胶质细胞炎症反应等）。另有研究表明，孕期感染CMV可引起胎儿脑发育不全。由于CMV感染可导致神经系统的损害，而精神分裂症也是由于神经系统功能异常导致，因此CMV感染被认为是精神分裂症的发病的重要诱因之一。本文综述了最近几年巨细胞病毒感染与精神分裂症之间相关性的研究。

一、外周血和脑脊液CMV抗体水平的研究

CMV的感染会导致机体IgG抗体水平的升高，因此可以通过分析CMVIgG抗体的水平来反应CMV感染情况。研究表明多个种族的精神分裂症患者外周血中都检测到了CMVIgG抗体水平的增加，如：1）Srikanth等研究表明，印度精神分裂症患者（急性发作的患者）体内CMVIgG抗体水平显著升高；2）德国首发精神分裂症患者体内CMVIgG抗体水平显著升高；3）美国的精神分裂症患者血清CMV抗体阳性率显著升高。有趣的是，研究者发现，虽然首发精神分裂症患者和慢性患者血清CMVIgG抗体水平显著升高，但CMVIgM抗体水平并没有显著变化，表明CMV感染不是近期感染。最近在2011年的研究发现，精神分裂症患者CMVIgG抗体水平显著高于健康对照组，并且与同年龄的健康对照组相比，年轻组患者有更高的抗体水平。

与血液中CMVIgG抗体水平的研究相比，由于实验样品采集困难，脑脊液中CMVIgG抗体水平的研究结果较少。但仍有多项研究结果表明精神分裂症患者CMVIgG抗体水平显著升高，如：1）美国的Albrecht等的研究表明，与健康对照相比，精神分裂症患者脑脊液中CMVIgG抗体水平显著升高（p=0.001）；2）一项在爱尔兰的研究表明，34个住院患者中有9名患者的脑脊髓液CMVIgM抗体水平升高，而20名健康对照中只有一名升高；3）Kaufmann等研究表明，35个病人中有7个脑脊髓液中CMVIgM抗体水平升高，对照的6个神经状况中有一个升高；4）VanKammen等报道27个精神分裂症病人中有5例脑脊液中检测到CMVIgM抗体水平的升高。

由于许多研究都表明精神分裂症患者体（自血液或者脑脊液中）CMVIgG抗体水平显著升高，表明CMV感染可能是精神分裂症的诱因之一。最近的一项研究结果为这一结论提供了更有力的支持，这项研究结果表明：CMV感染可能即是精神分裂症的诱因之一，同时还与精神分裂症的病程相关。

二、精神分裂症患者中抗巨细胞病毒药物进行治疗的效果

抗精神病药物治疗可以降低机体对CMV的抗体反应，因此研究者们推测抑制CMV的药物能够改善患者的症状。万乃洛韦是一种核酸类似物，通过抑制巨细胞病毒的DNA复制而起抗病毒作用。在2003年进行的一项开放式研究中，研究者对65名正接受抗精神病药物治疗的门诊病人合并万乃洛韦治疗了16周。对患者血清中几种病毒抗体水平进行检测，其中21名是CMV阳性。结果发现，CMV抗体阳性患者在阳性症状分、一般精神病理分和PANSS总分上有明显改善，而单纯疱疹病毒-I型,单纯疱疹病毒-II型,EB病毒，水痘一带状疱疹病毒和人类疱疹病毒6型血清阳性的患者症状没有改善。可见，CMV的复制可能在某些精神分裂症的症状中起作用。2009年研究者又进行一次临床双盲对照研究，把47名患者随机分成抗精神病药物合并万乃洛韦治疗组和安慰剂组，进行16周的治疗后，发现万乃洛韦治疗和安慰剂之间在临床症状的改善方面没有显著性差异。两个研究中入组患者的病程是相同的，病程对药物治疗没有显著影响。作者分析两个研究之间出现差异的原因可能是因为安慰剂的效果，患者类型不同或者是研究对象过少等所致。万乃洛韦对CMV感染的治疗效果较差，应该选择其它新型的抗CMV药物（如马里巴韦）进行双盲研究。

另一种抑制病毒复制的药物（环丙烷加氧酶的选择性抑制剂西乐葆）对精神分裂症的治疗也有效果。研究者用西乐葆合并利培酮双盲治疗50个患有急性发作的精神分裂症病人。合并西乐葆治疗的患者精神病理症状明显改善，到第二个周和第四个周时改善程度最好（P=0.001）。因为CMV感染会增加环丙烷加氧酶的表达，所以抑制环丙烷加氧酶就可以抑制CMV复制，这也是西乐葆能够使得精神分裂症临床症状得到改善的机理。后来的研究者对急性发作的慢性精神分裂症患者治疗后发现，西乐葆能够明显改善精神分裂症患者的阳性症状、一般精神病理症状和整体精神病理症状。最近有研究者对首发精神分裂症患者治疗6个周后发现，西乐葆能够明显改善阴性症状。随后的几项相关的研究都表明，西乐葆只是对急性发作的精神分裂症患者疗效显著，但对慢性精神分裂症患者没有疗效。

三、神经病理学方面

除了从血清学和临床药物治疗方面来研究巨细胞病毒在精神分裂症中的作用，研究者们积极从精神分裂症患者脑部找到特征性巨细胞病毒神经病理学改变。CMV引起成年人脑部改变在免疫缺陷病人（如艾滋病病人或器官移植后接受免疫抑制治疗的患者中）被广泛报道过。此类患者很容易出现巨细胞病毒脑炎，其组织病理学特征为分散的胶质间质小结和坏死性脑炎，通常在室周核的位置可看见典型的Cowdry氏A型包涵体。然而，精神分裂症患者脑部受CMV病毒感染后常看不到包涵体形成，因此不能用作直接诊断标准。神经病理学研究很难在免疫力正常的成年健康人中进行，因此无法获得更直接的证据。研究者们从动物实验中发现了很多有价值的结果，已经表明有免疫力的小鼠脑对CMV的感染具有很强的抗性。

巨细胞病毒核酸可以通过PCR方法从精神分裂症患者的脑脊髓液中扩增，研究者们通过序列分析发现，它更接近于普通病毒株。从脑脊液中扩增巨细胞病毒核酸与从CMV阳性的血清样本中扩增的病毒毒株是一样的。最近的研究者们也试图通过PCR或杂交技术从精神分裂症患者的尸检脑部组织中分离巨细胞病毒的基因组。有研究者从一名年轻的首发精神分裂症患者的颞额皮层检测到一个非常清楚的杂交信号，但此结果并没有被所有研究重复，也有研究报道了阴性结果。

四、结语

最近几年对巨细胞病毒感染与精神分裂症之间的相关研究成为精神分裂症研究中除了弓形虫之外的另一个研究热点。尽管已有的结果在不同的实验室之间还有不一致的地方，但多数研究还是支持精神分裂症和疱疹病毒家族成员CMV感染之间是有关系的。首次发作未接受过药物治疗的精神分裂症患者中常检测到CMV抗体水平的升高，提示二者之间可能存在共同的遗传基础。二者的关系可能是CMV病毒感染是精神分裂症的病因，或个体增加接触CMV的机会而导致精神病理症状的出现。直到现在，在精神分裂症病人的脑部没有发现CMV或者是CMV的神经病理学证据无法更好的支持病因学关系。但是，抗CMV治疗可以改善某些精神分裂症患者的症状，提供了治疗可能性，因此巨细胞病毒感染和精神分裂症之间的关系仍值得进一步研究。

参考文献

[1]Tedla,Y,etal.SerumantibodiestoToxoplasmagondiiandHerpesvidaefamilyvirusesininpidualswithschizophreniaandbipolardisorder:acase-controlstudy[J].EthiopMedJ,2011,49(3):211-20.

[2]Albrecht,P,etal.Raisedcytomegalovirus-antibodylevelincerebrospinalfluidofschizophrenicpatients[J].Lancet,1980,2(8198):769-72.