替格瑞洛联合华法林在冠心病合并房颤的老年患者中的安全性与有效性研究

替格瑞洛联合华法林在冠心病合并房颤的老年患者中的安全性与有效性研究

赵育洁

赵育洁

郑州市第七人民医院450017

【摘要】目的：探讨替格瑞洛联合华法林在冠心病合并房颤的老年患者中的安全性与有效性。方法:收集2014年10月至2015年9月我院收治的60例CHD合并AF患者，根据治疗方法分为联合组和对照组，各组30例。对照组单纯采用华法林治疗，联合组在对照组基础上加替格瑞洛治疗，比较两组血栓事件、出血事件发生情况及肾功能变化情况。结果：联合组的各种血栓事件总发生率明显低于对照组，差异显著(P<0.05)。两组的出血事件发生率及肾功能变化无明显差异。结论：替格瑞洛联合华法林治疗CHD合并AF的脑血栓发生概率较低，出血风险较小，对肾功能也没有严重损害，其疗效及安全性均较高，值得临床推广应用。

【关键词】替格瑞洛；华法林；冠心病；房颤

【中图分类号】R541.75【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）11-023-02

冠心病(CHD)是心房纤颤(AF)患者常见的并发症，AF患者因血流动力学改变而增加血栓形成风险，长期的抗凝和抗血小板治疗减少栓塞事件发生率有效措施[1]。但抗凝和抗血小板治疗无法互相替代，因此在对CHD合并AF患者进行抗血栓治疗时，应综合评估治疗的有效性和安全性，选用合理的用药方案。本研究对30例CHD合并AF老年患者采用替格瑞洛联合华法林治疗，以探讨其疗效及安全性。

l对象和方法

1.1研究对象收集2014年10月至2015年9月我院收治的60例CHD合并AF患者，根据治疗方法分为联合组和对照组。联合组30例，其中男16例，女14例；年龄67～8l岁(76.5±4.2)岁；CHA2DS2-VASc评分平均(5.7±1.2)分；平均体重(56.6±4.7)kg。对照组30例，男17例，女13例；年龄66-82岁(78.4±5.3)岁；平均体重(55.7±4.1)kg；CHA2DS2-VASc评分平均(5.6±1.2)分。两组性别年龄、体重比较无统计学差异，具有可比性。患者选择标准：(1)符合CHD诊断标准[2]；(2)符合AF诊断标准[3]；(3)年龄≥65岁；(4)欧洲心脏病学会(ESC)房颤指南(2010)CHA2DS2-VASc[4]评分≥2分；(5)ESC房颤指南(2010)HAS-BLED评分<3分。排除标准：(1)心脏瓣膜发生病变；(2)CHA2DS2-VASc评分<2分；(3)HAS-BLED[5]评分≥3分；(4)半年内脑卒中、短暂性脑缺血发作病史；(5)脑、消化道、呼吸系统半年内出血史；(6)阿司匹林、华法林药物过敏史；(7)伴有严重的肝肾功能不全；(8)与试验目的无关的使用抗血小板和抗凝药物；(9)其他不适宜人选的情况。

1.2方法对照组单纯给予华法林片(上海降九福药业有限公司，规格2.5mg/片)，INR控制目标为：1.6～2.0，药量从1.25mg开始，于晚间口服，服药前后1h内禁食物和药物；INR复查时间：第3天开始第1次，以后1次/周，1个月后改为1次/月，6个月后1次/2月，至试验结束。联合组在对照组基础上加替格瑞洛(倍林达，英国阿斯利康公司，90mg/片)治疗,口服90mg/次，2次/d。两组定时就诊，观察血常规、凝血及肾功能(分别于治疗前，治疗后3、6、12个月查内生肌酐清除率)变化。两组随访12个月，比较两组的血栓发生率[脑梗死、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、其他动脉血栓栓塞(肢体动脉，肾动脉，肠系膜动脉)]、出血发生率(脑出血、咯血、明显的或隐性的胃肠道出血、鼻出血、肉眼血尿、皮肤黏膜出血)及对患者肾功能的影响。

1.3评价标准(1)CHA2DS2-VASc评分标准：①充血性心力衰竭；②年龄65～74岁；③高血压；④血管疾病；⑤糖尿病；⑥性别(女性)；⑦年龄≥75岁；⑧卒中/TIA/血栓栓塞。其中①～⑥每项1分，⑦、⑧每项2分，最高总分9分。(2)HAS-BLED评分标准：①脑卒中；②高血压；③出血史；④年龄≥65岁；⑤INR不稳定；⑥肾功能异常(血肌酐>200μmol/L)；⑦肝功能异常(转氨酶较正常值上限升高3倍)；⑧酒精滥用；⑨特殊联合用药。每项1分，最高总分9分。>3分即需要调整抗凝药。(3)肾功能评价：内生肌酐清除率(Ccr)正常值为80～120mL/min；①肾小球滤过功能减退：低于参考值的80％；②肾功能轻微损害：50～70mL/min；③肾功能中度损害：31～50mL/min。

1.4统计学方法采用SPSS21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用x2检验，当P<0.05为差异有显著性。

2结果

2.1两组血栓事件发生情况联合组的各种血栓事件总发生率明显低于对照组，差异显著(P<0.05)，见表1。

表1两组血栓事件发生情况(n,%)

3讨论

AF是心律失常的常见类型，老年人群是其高发人群，它是脑卒中发生的重要原因。循证医学研究证实，有效抗凝治疗可明显降低患者脑卒中的发生风险[6]。目前，临床上有效抗凝治疗已成为AF患者常规的基础治疗。AF易合并CHD，AF患者的三分之一合并冠心病。抗凝是AF患者预防脑卒中主要目的，华法林为抗凝的首选药物，但由于增加脑出血风险，且需频繁检测INR,从而使其临床应用受到了限制。

华法林属于香豆素抗凝药，是一种间接抗凝药，对体内维生素K有拮抗作用。它只在体内发生作用，而在体外无生物活性，起效时间约为36～48h。它的作用机制是通过竞争性抑制肝脏维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ及抗凝蛋白C的合成，从而阻碍了上述凝血因子的羧化过程，使这些凝血因子的前体特质不能活化，并降低血清中D-二聚体浓度，进一步达到抗栓作用。华法林通过抑制羟基化酶，对已合成的内源性凝血因子无效，发挥作用需体内凝血因子消耗后才能发挥抗凝效果，故在人体内起效比较缓慢，但作用时间长，且其治疗效果极易受其他药物和患者饮食情况的影响。

替格瑞洛是一种新的P2Y12受体拮抗剂，属非噻吩吡啶类药物，其本身已是活性形态，无需经过肝脏生物转化作用，因此起效更快、疗效稳定；另一方面，替格瑞洛与P2Y12为可逆结合，从而降低了出血风险。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝代谢激活，可快速生成代谢产物ARC124910XX[7]。替格瑞洛本身及其代谢产物均有活性，且药物本身活性较其代谢产物活性更强，因此，可快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集。替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢，有效性不受肝CYP2C19基因多态性影响[8]。

本研究结果显示，对CHD合并AF患者采用华法林联合替格瑞洛治疗，能明显降低患者的血栓事件发生率，但其总出血率及肾功能与对照组比较无明显变化，因此两药联用具有明显的疗效和较高的安全性。对稳定的CHD患者，若AF可能发生血栓达到高危，可用华法林(INR2.0～3.0)单药治疗；而对中、高危发生血栓栓塞，且不宜单纯用华法林抗凝治疗者，可用联合用药治疗。相关研究报道，联合抗栓治疗的每年人均出血率为21％～37.2％，主要出血事件的发生率为11.5％～28％。如果用联合抗栓治疗，需特别注意定期对患者的凝血进行监测，定期(每周)检测患者INR值，使其控制在2.0～2.5。此外，应当关注患者胃肠道出血情况，根据病情的变化改变用药的剂量。

综上所述，替格瑞洛联合华法林治疗CHD合并AF的脑血栓发生概率较低，出血风险较小，对肾功能也没有严重损害，其疗效及安全性均较高，值得临床推广应用。

参考文献

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