卵巢储备功能减退的研究概述

卵巢储备功能减退的研究概述

刘龙飞胡雨华

(1.陕西中医药大学陕西咸阳7120002.宁夏银川市中医医院针灸科宁夏750000)

[基金项目]宁夏科技计划支撑项目（2013ZYS132）；国家中医药管理局“十二五”中医药重点学科中医康复学建设项目；国家中医药管理局“十二五”重点专科建设项目（2012032）。

[项目名称]经脉排刺治疗卵巢储备功能下降的临床研究

摘要：卵巢储备功能减退是常见的妇科疾病，发病因素较多，日久可发展为卵巢早衰，严重危害女性身心健康。通过检索CNKI2010-2015年相关文献，从中西医病因、病机、治疗等方面对近年来的研究进展进行概述。

关键词：卵巢储备功能减退;卵巢早衰;中医西医

Abstract:Diminishedovarianreserve(DOR)isacommongynecologicaldiseases,involvemanyfactors,withthepassageoftime,DORwillconvertintoprematureovarianfailure(POF)whichisseriouslyharmfultothefemalehealth.ByretrievingtherelatedliteraturesonCNKIfrom2010to2015,theresearchprogressinrecentyearsontheetiology,pathogenesisandtreatmentofthetraditionalChineseandwesternmedicinearesummarized.

Keywords:Diminishedovarianreserve;Prematureovarianreserve;TraditionalChinesemedicine;Westernmedicine

[中图分类号]R271[文献标识码]A文章编号：

卵巢内卵泡数量减少、卵母细胞质量下降，导致性激素缺乏及生育能力下降，称为卵巢储备功能减退（Diminishedovarianreserve，DOR），临床表现为40岁以前出现月经稀发、经量减少，甚至闭经、不孕，或伴有潮热、盗汗、失眠等围绝经期综合征症状。实验室检查以血清促卵泡生成素(FSH)水平升高和血清雌二醇（E2）水平降低为特征。如不进行早期干预治疗，则可在1-6年间进一步发展成为卵巢早衰（Prematureovarianfailure，POF）[1]。DOR与POF的发病率分别为10%和1%～3.8%［2-3］。近五年来关于DOR和POF的中西医研究取得了一些进展，概述如下。

1中医研究

卵巢储备功能下降相当于中医里的“月经过少”、“月经后期”、“闭经”、“血枯”、“不孕”、“绝经前后诸症”等，众多学者认为此病病因以“肾虚”为主，与“肝”、“心”、“脾”等脏腑功能失调有密切关系。参考历年文献发现本病主要证型为：肾虚血瘀型、肝肾阴虚型、肾虚肝郁型、肾虚血亏型、脾肾阳虚型、肝郁气滞型、心肾不交型以及痰湿内阻型[4]。

1.1从肾论治《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。女子生理生殖均以“肾”为中心，肾气盛，则冲任脉盛，月事以时下，生殖功能健全。韩冰[5]认为，肾和冲任是女性生殖功能的核心，具有协同作用，共司经、孕、胎、产等一系列生殖活动。肾虚与冲任失调，是导致卵巢储备功能下降所致不孕症发生的根本原因。惠雪莲等[6]人将100名DOR患者分为肾阴虚型，肾阳虚型及阴阳两虚型，并对应给予左归饮、右归饮、二仙汤，治疗三个月总有效率92.0%，且无西药组出现的恶心呕吐，淋漓出血等不良反应。

1.2从肝论治

《万氏妇人科》云:“忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞，而经不行。”女子以肝为先天，若情志内伤，肝郁气结，以致疏泄失职，则肝不能正常调摄血液，气血运行不畅，导致气滞血瘀，甚则闭经。陈家旭等[7]人认为女性的生理生殖与气血密切相关，而气血能否正常运行依赖于肝之藏血与疏泄功能是否健全，若肝的功能失调，则可引起各种妇科疾病。杨冬梅等[8]人对56例肾虚肝郁型的DOR不孕症患者采用温阳疏肝法，方选右归丸和逍遥散加减。结果总有效率83.9%，血清激素水平及中医症状明显改善，治疗后1年内妊娠19例，妊娠率33.9%。

1.3从心论治

《素问·评热病论》云：“胞脉者属心而络于胞中”，可见心与胞宫具有经脉络属关系，心的功能正常与否可直接影响到胞宫的行经与孕产。而对于因其他脏器功能失调引发的卵巢储备功能下降，均直接或间接的与心有着密切联系。夏桂成[9]将POF的病理机制归结于心火偏旺，心肾不交。治疗以清降心火、交济心肾为主，佐以镇惊降逆、滋养心阴及舒心解郁，并配合心理疏导，临床疗效颇佳。

1.4从脾论治

女子五七阳明脉衰，面始焦，发始堕，标志着女性生理生殖由盛转衰的开始。脾胃虚弱，血海枯竭，甚者闭经不孕。因此，脾胃功能失调亦是本病发生的重要因素。史云等[10]人采用滋肾育胎丸治疗脾肾虚弱型DOR患者20例，总有效率90%，且有4例获得妊娠。

1.5针灸治疗

现代医学研究普遍认为，针灸能够激活脑内多巴胺系统，调整性腺轴功能，改善卵巢储备功能。杨小芹[11]对54例卵巢储备功能低下的患者进行针刺治疗，取穴关元、子宫、肾俞、中极、大赫。肝肾阴虚者则加三阴交、风池、阳陵泉；脾肾阳虚者则加命门、脾俞。治疗6个疗程，总有效率96.29%。王飞[12]对30例POF患者进行针刺治疗，选穴神庭、本神、百会、育俞、阴交、关元、足三里、三阴交、太溪、太冲、上髎、肾俞，总有效率86.67%，并证明针刺具有提升血清E2水平以及能明显改善围绝经期症状的作用。

1.6其他治疗

毛卉[13]对45例POF患者给予中药序贯周期疗法，对照组采用激素替代疗法，治疗三个月后观察组总有效率为82.22%，对照组为73.33%。结果证实该疗法除可恢复卵巢功能外，且疗效优于单纯激素替代疗法，可从根本上改善卵巢储备功能。刘红娇等[14]人对66例卵巢早衰患者给予肝脾肾之俞募穴埋线治疗，治愈56例，治愈率84.9%，高于西药组，具有统计学意义（P＜0.05）。

2西医研究

2.1病因研究

2.1.1遗传因素

在已发现的近80个与POF相关的基因中，只有少数被证实存在致病突变，且不同基因突变频率在不同人群中存在显著差异，例如CDKN1B(0～1.5%)、FOXL2(0～2.9%)、NOBOX(0～6.2%)、FSHR(0～42%)、BMP15(0～10.5%)、TGFBR3(0～1.8%)和FOX03A(1.3%～13.2%)等[15].近年来抑制素基因被广泛关注，由于抑制素可负反馈调节FSH，加速卵泡消耗，因此抑制素基因被认为是POF潜在的致病候选基因，但是抑制素基因单位点突变与POF的研究结果不一，具有显著差异性，而多位点突变是否比单位点突变更能引起POF尚需进一步研究[16]。

2.1.2免疫因素

遗传和环境因素可参与诱导机体免疫反应发生改变，导致卵泡反应缺失，也有可能是免疫细胞异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢细胞进人血液，引发自身免疫反应产生抗体[17]。

2.1.3酶缺陷

半乳糖-1-磷酸转尿苷酰酶(Galactose-1-PhosphateUridylTransferase,GALT)缺乏引起半乳糖血症。在对47例半乳糖血症患者的研究中发现，67%发展为POF，其机理可能与半乳糖引起的卵原细胞数目减少有关。此外，17а-羟化酶异常也可引起POF，该酶缺乏使皮质醇生成减少，而经旁路代谢生成肾上腺雄激素，使受累女性男性化，从而引起POF[18]。

1.3.4医源性因素

医源性因素包括手术、药物及射线。各种卵巢手术均可对正常卵巢组织产生不同程度的破坏，从而引起卵巢储备功能下降[19]。前列腺素（PG）与生殖生理密切相关，非甾体类抗炎药（NSAIDs）在抑制PG起抗炎作用时，也可能抑制正常的卵巢生殖功能。抗肿瘤药物如环磷酸胺、氮芥等烷化剂，通过化学键与DNA结合，引起碱基异常配对，出现不可逆的细胞损伤，具有明显的性腺毒性，极易引起卵巢损伤，并能加速卵泡发育，加快卵巢功能衰竭[20]。放疗在杀死癌细胞的同时，也会杀伤正常卵巢组织。小于150rad(1rad=0.01Gy)的盆腹放疗通常对卵巢功能无影响，250～800rad可发生卵巢储备能力下降，800rad以上则可以引起POF，2000～3000rad大多发生永久性卵巢功能衰竭[21]。1.3.5社会环境及心理因素

现代医学心理学研究已表明，情绪与人的健康密切相关，不良情绪会影响中枢神经系统以及性腺轴功能，使得FSH、LH异常分泌，排卵功能障碍，闭经，从而发生DOR或者POF[22]。

2.2西医治疗

2.2.1激素补充治疗（HRT)

目前HRT为治疗DOR和POF的主要方法之一，可以明显改善患者由于雌激素缺乏引起的围绝经期症状和代谢异常，降低心血管疾病发病率，也是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。临床常用雌孕激素序贯疗法：在补充雌激素的基础上，在周期后半期加用孕激素促进内膜的脱落，如结合雌激素片(倍美力)0.625mg口1次口服，连服28天，其中第14～18天开始加用孕激素，醋酸甲轻孕酮8mg口1次口服，连用10-14天[23]。研究表明应用HRT小于4年安全有效，风险较低；大于4年则相关风险可能增加。所以应用HRT应至少每年进行1次个体化评估来决定是否继续或长期使用[24-25]。2.2.2诱发排卵治疗

应用人工周期治疗一定时间后，再单用小剂量雌激素，在E2水平略有升高，FSH和LH已被抑制后，可每日应用促性腺激素(HMG)，超声监测卵泡成熟后给予肌注HCG诱导排卵[26]。

2.2.3赠卵辅助治疗

该疗法是目前最为有效的获得妊娠的方案，尤其适用于无卵泡或者卵泡反应性差的患者，妊娠成功率可达20%～39%[27]。

2.2.4免疫抑制治疗

大剂量短期使用糖皮质激素可抑制免疫反应，但长期使用需谨慎考虑。此外，雄激素已被证实具有免疫调节功能，可用于治疗自身免疫性POF，且适当剂量的雄激素副反应小，依从性好[28]。

2.2.5冷冻移植治疗

卵巢组织冷冻移植对广大育龄女性保持其生育力及性腺功能具有重要临床价值，但是卵巢组织冷冻受患者的选择、卵巢组织标本的大小、冷冻保护剂、以及时间、温度、载体等影响，而且在冷冻―移植―复苏的过程中会损失大量卵泡，因此该疗法仍需进一步完善研究，以便为患者制定最佳的治疗方案[29]。

2.2.6心理治疗

本病患者大多会产生悲伤、焦虑、敏感、无助等消极情绪，尤其对于那些有生育要求的女性来说，如果丧失生育能力，则会产生更大的精神打击。因此，应及早对患者采取个性化的心理疏导方案。

3总结

综上所述，本病病因复杂，早期诊断非常重要，西医治疗仍以激素为主，具有一定疗效但副作用大。中医对本病的认识较为全面，结合辨证论治，改善卵巢功能效果显著，但研究仍以“肾虚”为主，对于因其他脏腑功能失调引起的DOR或POF，多表现为个人经验总结，缺乏动物实验和临床观察，尚需进一步研究。此外，由于本病呈年轻化发展趋势，所以尽早介入中医药治疗对恢复和改善卵巢功能具有重要意义，又能体现“治未病”的思想。

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备注：

第一作者：刘龙飞，陕西中医药大学针灸推拿学专业2014级研究生，研究方向：针灸治疗心脑血管疾病的临床研究。

通讯作者：胡雨华，宁夏银川市中医院针灸科主任医师，硕士生导师。

收稿日期：2015-09-21