利伐沙班引起的药物性肝损伤伴凝血功能障碍1例

利伐沙班引起的药物性肝损伤伴凝血功能障碍1例

楼国东楼伟建

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部浙江杭州310058）

【摘要】目的：探讨一例药物性肝损伤患者的病因及药物治疗方案。方法：通过分析患者病史、用药史、血液学检查、肝胆管影像学检查等结果，采用排除性诊断方法诊断药物性肝损伤可能，同时利用RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）评估可能引起患者药物性肝损伤的药物，并分析其可能机制。最后结合国内外指南文献分析本例肝损伤患者的药物治疗方案。结果：根据患者用药及相关疾病史，利伐沙班RUCAM评分为9分，且排除其他可能致病因素。所以该患者极可能为利伐沙班引起的药物性肝损伤。停药并予以甘草酸苷制剂、腺苷蛋氨酸等护肝利胆药物治疗，治疗效果良好。结论：利伐沙班可能引起肝功能损伤，需加强肝功能监护。

【关键词】药物性肝损伤；RUCAM评分；利伐沙班

【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）31-0067-02

1.病例资料

患者男，63岁，既往有高血压史10年，持续性心房颤动病史4年，心包炎病史30年；否认糖尿病、脑血管病、肝脏病史、传染病史、手术外伤史及吸烟史，无食物药物过敏史，有饮酒史，已戒7年。2017年3月16日因“咳嗽伴痰中带血半月余，双下肢水肿4天”来我院就诊，诊断为“肺栓塞；肺部感染；心房颤动；肝功能异常；高血压病”，经抗感染、利尿、护肝、华法林及低分子肝素抗凝、改善微循环等一些列治疗后好转，ALT26U/L,AST29U/L,ALP78U/L,γ-GT114U/L,TB24.9μmol/L,DB8.7μmol/L，IB16.2μmol/L，肝功能基本恢复正常，于4月13日予美托洛尔缓释片47.5mgqd，螺内酯片20mgbid，呋塞米片20mgqd，利伐沙班片10mgbid出院。

5月11日患者因仍偶有痰中带血，下肢水肿，夜间、活动后胸闷气急伴面部皮肤发黑来我院进一步检查，查肝功能ALT29U/L,AST33U/L,ALP87U/L,γ-GT104U/L,TB60.9μmol/L,DB26.4μmol/L，IB34.4μmol/L，TB、DB和IB较前有所升高，未予重视，继续予美托洛尔缓释片、螺内酯片、呋塞米片、利伐沙班片治疗。随后患者在家有不规律服用氟哌噻吨美利曲辛片和多潘立酮，原因不详，5月18日患者出现面部、上肢抖动等肝性脑病初级症状，停氟哌噻吨美利曲辛片后好转。6月6日再次出现上述症状，于6月8日来我院就诊，诊断为锥体外系疾病，查生化：ALT25U/L,AST29U/L,ALP91U/L,γ-GT164U/L,TB54.2μmol/L,DB26.8μmol/L，IB27.2μmol/L，停氟哌噻吨美利曲辛片和多潘立酮片，予氯硝西泮1mgbid治疗后症状好转，同时继续美托洛尔缓释片、螺内酯片、呋塞米片、利伐沙班片治疗。6月17日，患者无明显诱因下出现纳差，伴恶心呕吐，来我院急诊，予泮托拉唑针、甲氧氯普胺片、头孢呋辛片治疗。6月23日患者因“气促、胸闷加重伴乏力5天，水肿明显”，诊断为“肺栓塞病；心脏瓣膜病；心力衰竭”再次入院。查血常规：WBC8×109/L,GRA%84%；生化：ALT108U/L,AST69U/L,ALP104U/L,γ-GT131U/L,TB130.1μmol/L,DB88.5μmol/L,IB41.6μmol/L,CRP12.6mg/L；凝血功能：PT92.5s,APTT56.8s,INR11.97。停用头孢呋辛片、美托洛尔缓释片、螺内酯片、利伐沙班片，予复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸护肝利胆，乙酰半胱氨酸解毒，银杏达莫、前列地尔改善循环、地高辛改善心功能、呋塞米利尿、维生素K1及输血改善凝血功能治疗。6.24日，患者生化：ALT69U/L,AST52U/L,γ-GT95U/L,TB74.5μmol/L,DB53.5μmol/L,IB21μmol/L，凝血功能：PT24.5s,APTT37.6s,INR2.26，予低分子肝素抗凝治疗并继续予美托洛尔缓释片抗高血压、房颤治疗。6.27日，生化：ALT45U/L,AST28U/L,γ-GT126U/L,TB59.9μmol/L,DB31.9μmol/L,IB28μmol/L，凝血功能：PT15.8s,APTT41.3s,INR1.29，肝功能已明显改善，重新予呋塞米片、螺内酯片利尿。6月30日，患者ALT34U/L,AST30U/L,ALP88U/L,γ-GT129U/L,TB58.1μmol/L,DB33.1μmol/L,IB25μmol/L，凝血功能：PT13.3s,APTT34.5s,INR1.04，肝功能进一步恢复，TB、BD偏高，其余体温炎症指标也均正常，胸闷气急及水肿症状较前明显改善，予出院继续口服护肝药及降血压药。

2.讨论

结合患者疾病史及用药史，不排除药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）可能。根据美国《2014ACG临床指南：药物性肝损伤的诊断与治疗》及我国2015年《药物性肝损伤指南》，DILI诊断是依据详细的病史、血液学检查、肝胆管影像学检查及肝活检等合理使用为基础的排除性诊断[1,2]。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

本例患者，2017年4月13日出院后规律服用美托洛尔缓释片、螺内酯片、呋塞米片、利伐沙班片。5.11、6.8日查肝功能，TB、DB、IB均偏高，6月23日查肝功能发现ALT108U/L,AST69U/L,ALP104U/L,γ-GT131U/L,TB130.1μmol/L,DB88.5μmol/L,IB41.6μmol/L,肝酶和胆红素均明显升高并达到峰值，且PT92.5s,APTT56.8s,INR11.97，存在凝血功能障碍，可确定存在肝损伤。根据指南需根据肝损伤类型，排除相关肝病。患者肝损伤最严重时，根据指南计算得R=2.60，2＜R＜5，为混合型肝损伤。药源性混合型肝损伤的鉴别诊断包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、缺血性肝损伤、胆道疾病、感染、血流动力学异常等[2]。检测甲肝抗体阴性、乙肝抗体阴性、戊肝抗体IgM阴性、EB病毒抗体IgM阴性、巨细胞病毒抗体IgM阴性，排除病毒性肝炎可能。患者血清ANA阴性，免疫球蛋白正常，排除自身免疫性肝炎。肝胆胰B超示肝内血管清晰、无占位，肝内胆管未见扩张，胆囊正常，胆总管未见增宽及异常：腹部CT示肝内胆管、胆总管未见扩张，可排除胆道疾病、脂肪性肝病及肝胆部位血管栓塞性疾病。患者血压正常，无低血压等休克表现，但心力衰竭、心功能不全，暂不能排除缺血性肝损伤。患者已戒酒7年，AST/ALT<2，排除酒精性肝炎可能。患者WBC、PCT体温均正常、CPR稍偏高，无明确感染指标，排除脓毒症所致肝损伤。综合分析发现患者药物性肝损伤可能性最大，不排除心力衰竭致肝损伤可能。

根据患者病史及用药史，可能引起药物性肝损伤的药物包括美托洛尔、螺内酯、呋塞米、利伐沙班、氟哌噻吨美利曲辛、多潘立酮、氯硝西泮、头孢呋辛。采用指南推荐的DILI诊断方法RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）评估可能引起药物性肝损伤的药物[1]。根据患者用药及相关疾病史，利伐沙班RUCAM评分为9分，头孢呋辛RUCAM评分为6分，美托洛尔RUCAM评分为6分，呋塞米评分为6分，螺内酯评分为4分，氟哌噻吨美利曲辛评分为5分，多潘立酮评分为4分，氯硝西泮为4分。所以该患者极可能为利伐沙班引起的药物性肝损伤。

药物性肝损伤的基本治疗原则为及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，再根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗[1]。该患者出血明显肝损害后立即停用所有可疑药物。根据我国2012年肝衰竭指南，该患者Child-Pugh评级为C级，评分11分，属于重度肝损伤，且已出现急性肝衰竭早期症状[2,3]。我国2015年《药物性肝损伤指南》及肝衰竭指南推荐，混合型DILI可选用甘草酸制剂，存在胆汁淤积者可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸，对成人药物性急性肝衰竭早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸[1,4]。本例患者按指南早期给予乙酰半胱氨酸、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸护肝利胆，随后因胆红素水平仍持续较高给予熊去氧胆酸进一步加强抗胆汁淤积作用，经治疗后肝功能好转。

利伐沙班为新型口服抗凝药，特异性抑制Xa因子，阻断凝血酶生成，从而抑制血栓形成。因安全性高于传统抗凝药，且抗凝治疗效果明确，已广泛应用于血栓栓塞性疾病的一级和二级预防[5]。利伐沙班引起的药物性肝损伤，虽少见，但产生的不良后果严重，国外也相关报道[6,7]，产品说明书也提示利伐沙班上市后有黄疸、胆汁淤积等肝脏不良反应发生。但是目前利伐沙班引起药物性肝损伤的机制仍然未知，可能与人体内约2/3利伐沙班通过肝脏CYP3A4、CYP2J2和非依赖性CYP机制代谢有关，也可能与利伐沙班的特异质性肝毒性有关[8]。本例案例提示，使用利伐沙班进行血栓栓塞性疾病一级或二级预防时，需加强患者肝功能监护，避免肝脏相关不良反应对患者造成伤害。

【参考文献】

[1]ChalasaniNP,HayashiPH,BonkovskyHL,etal.ACGClinicalGuideline:thediagnosisandmanagementofidiosyncraticdruginducedliverinjury[J].AmJGastroenterol,2014,109(7):950-66.

[2]于乐成,茅益民,陈成伟.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2015,23(11):1752-1769.

[3]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].实用肝脏病杂志,2013,23(03):210-216.

[4]EuropeanAssociationfortheStudyofthe?Liver.?EASL?Clinical?Practical?Guidelines?onthe?management?of?acute?(fulminant)?liver?failure[J].JHepatol,?2017,66(5):1047-1081.

[5]SchaeferJK,McBaneRD,WysokinskiWE.Howtochooseappropriatedirectoralanticoagulantforpatientwithnonvalvular?atrialfibrillation[J].AnnHematol,2016,95(3):437-449.

[6]GlennK,ChenP,MuslehM,etal.Ararecaseof?rivaroxaban?causingdelayedsymptomatichepatocellular?injuryandhyperbilirubinemia[J].CaseRepGastrointestMed,2017,2017:5678187.

[7]BarrettP,VuppalanchiR,MasuokaH,etal.Severedrug-inducedskinand?liver?injury?from?rivaroxaban[J].DigDisSci,2015,60(6):1856-1858.

[8]CordeanuM,GaertnerS,BensalahN,etal.Rivaroxaban?induced?liver?injury:Acholestaticpattern[J].IntJCardiol,2016,216:97-98.?