TLR-4_NF-κB信号途径与支气管哮喘气道重塑

TLR-4_NF-κB信号途径与支气管哮喘气道重塑

陈磊王志强（三峡大学医学院机能学部湖北宜昌

气道重塑(Airwayremodelling)是支气管哮喘的病理学特征。目前对哮喘的认识及其治疗策略均开始以气道重塑为中心，但气道重塑发生的确切机制尚未明确。许多研究表明，TLR-4_NF-κB信号途径通过调节炎症细胞、结构细胞、细胞因子和炎症介质的作用,对哮喘气道重塑的形成起到重要作用。为此,本文就TLR-4_NF-κB信号途径与哮喘气道重塑的关系作一综述。

1TLR-4_NF-κB信号途径

Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)最早由Medzhitov等于1997年在果蝇体内发现，是宿主细胞识别各种微生物致病源的受体。TLRs能特异性地识别病原相关分子模式,通过跨膜结构将病原相关分子刺激信号转导入细胞内,产生复杂的级联信号反应,导致NF-kB、IFN诱导因子等转录因子活化,介导IL-1、IL-6、IL-8,IFN-b以及TNF-a等炎性介质基因的表达,引起相应炎性介质的合成和释放,启动针对病原微生物的固有和获得性免疫。TLR-4_NF-kB信号途径是目前细胞免疫学领域的研究热点。

Medazhitov等首次发现的果蝇Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因及其编码的Toll样受体蛋白,即如今的Toll样受体4蛋白。目前已知TLR4介导的信号转导包括MyD88依赖性和非依赖性途径。MyD88依赖途径主要引起核因子κB易位进入细胞核内而诱导免疫基因如金属蛋白酶、细胞粘附分子、白细胞介素等的转录。

促进细胞因子合成与释放是TLR-4_NF-κB信号途径最突出的生物学功能。单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等通过膜表面的TLR-4感受入侵病原体的PAMPs刺激后,活化胞核内NF-κB，启动合成IL-6、IL-8、bFGF、TNF-α及IFN-γ等细胞因子并释放到胞外,趋化粒细胞、巨噬细胞发挥早期免疫应答的效应。TLR家族同时也参与炎症反应或炎症病理反应。

TLR-4_NF-κB途径还对肺脏结核疾病的感染具有保护作用。在败血症动物模型中,LPS通过与细胞膜上的TLR4结合启动TLR-4_NF-κB途径与固有免疫应答关系密切。感染性休克与LPS激活失控的NF-kB的生物学效应亦有关。

Saskia等在ApoE3缺乏的转基因小鼠和野生型小鼠做股动脉环模型，并分别用LPS刺激以PBS作为对照。结果发现在ApoE3缺乏的转基因小鼠中LPS刺激形成了大的斑块并导致动脉重塑。这一发现证实了TLR-4_NF-κB途径参与了动脉重塑的过程，且作用关键。

2TLR-4_NF-κB信号途径在支气管哮喘气道重塑中的作用和影响

气道重塑是哮喘的主要病理学特征。研究表明,生长因子、细胞因子、炎性介质和酶等多种因素都参与其发生。TLR-4_NF-κB信号途径在哮喘气道慢性炎症的维持中发挥重要作用,参与哮喘气道重塑的病理过程和免疫应答。严重的哮喘以及气道重塑的发病和密切接触LPS的关系远大于过敏原本身，而LPS是TLR4的天然配体。TLR-4_NF-κB信号途径的影响主要是通过其对细胞因子、炎症介质、细胞间黏附因子等的表达的调节来发挥作用的。

例如，在哮喘的过程中，IL-6可引起胶原蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂1的积聚,从而促进纤维化，引起气道重塑。而IL-6的释放需要通过TLR-4_NF-κB信号途径激活NF-κB，进而诱导肺成纤维细胞和支气管上皮细胞释放IL-6。血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）能够促进气道平滑肌增殖而发展至气道重塑。PAF促进G0/G1期细胞向S和G2期转化,而这一转化的限速因子细胞周期素D1的启动子含有NF-κB的结合序列,其表达受NF-κB调控。

内皮素1(endothelin-1,ET-1)是平滑肌细胞和肌成纤维细胞最强的丝裂原之一。ET-1可与PDGF、bFGF等肽类生长因子一起促进平滑肌细胞、成纤维细胞分裂增殖,参与气道高反应性及气道重塑。进一步研究发现:人ET-1基因有一个NF-κB结合位点,ET-1基因的转录是由NF-κB控制的。因此有理由相信,ET-1导致的人气道肌成纤维细胞及气道平滑肌细胞的增殖乃至其后的气道重塑都是受TLR-4_NF-κB信号途径调节的。

嗜酸性粒细胞在支气管哮喘及其气道重塑中居于重要地位,而嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)正是嗜酸性粒细胞的特异性趋化因子,参与嗜酸性粒细胞在气道的增殖和浸润。临床研究中发现,哮喘患者肺组织和支气管肺泡灌洗液中Eotaxin的mRNA和蛋白质的表达增加。通过TLR-4_NF-κB信号途径,激活NF-κB可以上调Eotaxin的基因表达，进而促进嗜酸性粒细胞的增殖，加重气道的改造与重塑。

3小结

综上所述,气道重塑是多种细胞因子、炎性介质、黏附因子等所形成的网络共同作用的结果,TLR-4_NF-κB信号途径正处于这个复杂网络的上游，抑制该途径将能够从源头上预防和抑制气道重塑,针对TLR-4_NF-κB信号途径与哮喘气道重塑关系的研究将会提高我们对该途径的理解,使我们更加明确哮喘气道重塑的发病机制，从而制定出有效的临床治疗策略。相信随着研究的不断深入，会为哮喘气道重塑的防治带来新的思路。

参考文献

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