乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗疗效分析

乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗疗效分析

李素萍张小丽

李素萍张小丽（阳泉煤业集团总医院山西阳泉045000）

【摘要】目的比较恩替卡韦（ETV）与阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效。方法57例失代偿期乙型肝炎肝硬化被随机分为A、B两组。其中A组29例接受ETV抗病毒治疗，B组28例接受ADV+LAM抗病毒治疗，观察治疗前后患者的临床症状、肝、肾功能、病毒学标志物变化及Child-Paugh评分。结果54例患者按要求完成治疗，其中A组1例，B组2例未完成治疗而列为失败。治疗结束后2组在的肝功能得到明显改善，Child-Paugh评分明显下降，与治疗前相比差异显著（p<0.05),但2组治疗后比较无显著性差异（p>0.05)。治疗结束后A组患者的HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率均高于B组，但2组比较无显著性差异（p>0.05)。结论ETV与LAM+ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化均能明显改善肝功能,不同程度地逆转肝硬化，疗效确切。

【关键词】肝炎乙型慢性肝硬化失代偿期恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定

【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）36-0103-02

TheefficacyofantiviraltherapapyforhepatitisBvirusrelateddecompensatedcirrhosisLISu-ping,ZHANGXiao-li.DepartmentofInfectiousDiseases,TheHeadQuartersofHospitalinCoalPropertyGroup,Yangquan045000,China

【Abstract】ObjectiveTocomparetheefficacyofEntecavir(ETV)andlamivudine(LAM)combinationtherapywithAdefovirDipivoxil(ADV)forpatientswithhepatitisBvirus(HBV)-relateddecompensatedcirrhosis.MethodsFifty-sevenpatientsofHBV-relateddecompensatedcirrhosiswerepidedinAGroup(29cases)andBgroup(28cases).ThepatientsinAgroupreceivedETVandBGroupreceivedLAMcombinedwithADV.Theclinicalsymptoms,Liverandkidneyfunction,HBV-DNA,HBeAg/antiHBeorChild-Pughdegreescoresweredetectedbeforeandaftertreatments.Results54casescompletedthewholecourseoftreatmentexceptfor3cases(oneinGroupAandtwoinGroupB).Comparedwithpre-treatment,Afterthetreatment,liverfunctionwasimproved,Child-Pughdegreescoresofthetwogroupsdecreased,whilethecomparisonbetweenthetwogroupafterthetreatmentwasnotsignificantlydifferent（p>0.05).Afterthetreatment,HBV-DNAnegativeconversion,portionofHBeAglossrateandHBeAgseroconversionratewashigherinAGroupthanBGroup,Butthecomparisonbetweenthetwogroupwasnotsignificantlydifferent（p>0.05).ConclusionETVandLAMcombinedwithADVhavecurativeeffectonHBV-relateddecompensatedcirrhosis,andtheycannotonlyimproveliverfunction,butalsochangeoverthecirrhosisatdifferentdegrees.

【Keywords】HepatitisBchronicLivercirrhosisdecompensatedEntecavirAdefovirdipivoxilLamivudine

失代偿期乙型肝炎肝硬化，属晚期肝病，并发症多，预后极差。据统计，肝硬化代偿期5年的生存率为86%，但如果进展至肝硬化失代偿期，5年的的生存率只有14%[1]。乙型肝炎病毒活跃复制是乙型肝炎肝硬化发展的主要因素，因此抗病毒治疗至关重要。

本科采用ETV与ADV+LAM分别治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，比较各自的疗效及其不良反应。现将结果报道如下：

一.资料与方法

1.一般资料

所有57例患者均为本院2009年6月～2010年6月收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其中男42例，女15例，年龄38～64（44.39.4）岁；谷丙转氨酶（ALT）为32～410U/L，

总胆红素低于正常值10倍，HBeAg阳性45例，抗HBe阳性12例，HBV-DNA水平≥1.0×104拷贝∕ml。Child-Paugh评分（10.2±2.9）分，其中B级43例，C级21例；诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎的诊断标准[2]和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中的抗病毒指征[3]。排除甲、丙、戊型等其它病毒性肝炎及合并酒精性、自身免疫性或原发性胆汁性肝硬化等疾病，排除孕妇及哺乳期妇女。并且患者在6个月内未用过抗病毒药物或免疫调节剂者。该研究经本院伦理委员会同意，并且所有患者均签署知情同意书。采用随机化分组，分为A、B两组。其中A组29例，男21例，女8例，HBeAg阳性23例，HBeAg阴性6例；B组28例，男20例，女8例，HBeAg阳性22例，HBeAg阴性6例；2组患者在年龄、性别、Child-Paugh评分等方面差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。

2.治疗方法

A组单用ETV（0.5mg/d)治疗，B组用ADV（10mg/d)+LAM（100mg/d）治疗，均治疗48周，且两组同时给予保肝、支持、对症治疗。药物来源：ETV购自江苏正大天晴有限公司，ADV、LMD购自葛兰素史克（苏州有限公司）。

3.观察指标

观察治疗前与治疗结束后96周的血清HBV-DNA水平、病毒学标志物变化、肝功能、Child-Paugh评分，同时观察患者的临床症状及药物的不良反应。

4.检测方法

血清肝功能检测采用生物RA1000型全自动生化分析仪，HBV血清标志物（HBsAg/抗-HBs、HBeAg/抗-HBe、抗-HBc)检测采用酶联免疫吸附检测法（ELISA），HBV-DNA定量检测采用荧光定量聚合酶联反应（PCR）法（具体检测限为5.0×102拷贝/ml）。以上试剂盒为上海复星实业股份公司产品。

5.统计学方法

应用SPSS13.0软件包进行数据处理，计量资料以x-±s表示，组间比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二.结果

1.治疗结束时情况57例接受治疗的患者中A组有1例HBeAg阳性患者因肝功能衰竭死亡；B组有1例HBeAg阳性患者合并上消化道出血死亡，有1例HBeAg阴性患者因经济原因自行停药。最终A组有28例纳入研究，B组有26例纳入研究。

2.2组在ALT、TBIL、ALB、Child-Paugh评分方面与治疗前相比均有显著性差异（p<0.05),但2组治疗后比较无显著性差异（p>0.05)。（见表1）。

表1各组患者治疗前后重要肝功能指标及Child-Paugh评分结果

比较（x-±s）

组别例数ALT（U/L）TBIL(umol/L)ALB（g/L)Child-Paugh评分

治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后

A组28124.5±56.355.2±21.8a53.5±6.418.1±5.2a28.2±0.835.7±0.8a10.7±2.15.6±0.9a

B组26128.3±61.256.2±19.4a49.8±7.217.3±6.9a29.1±0.634.1±1.2a10.1±1.95.7±0.8a

注：ap<0.05

表2各组患者治疗结束后病毒学指标变化结果比较（%）

组别例数HBV-DNA阴转率HBeAg阴转率HBeAg血清学转换率

A组2860.7（17/28）36.4（8/22）27.3（6/22）

B组2657.7（15/26）33.3（7/21）23.8（5/21）

3.治疗结束后A组患者的HBV-DNA阴转率(60.7%)、HBeAg阴转率(36.4%)及HBeAg血清学转换率(27.3%)均高于B组(57.7%、33.3%、23.8%),但2组比较无显著性差异（p>0.05)。（见表2）

4.不良反应

A组患者未出现明显的药物相关不良反应，少数患者有轻度的消化道症状如腹胀、腹泻、恶心等。，B组患者也有少数患者出现腹胀、腹泻、恶心等，其中有1例出现肾功能损害（血清肌酐升高），停用1个月后恢复正常，未出现血磷升高及其他相关不良事件。

三.讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化最好的治疗是进行肝脏移植，但因费用昂贵和肝源紧张，大部分患者没条件进行肝脏移植。

我国的慢性乙型肝炎防治指南指出，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化只要HBV-DNA高于最低检测线，无论肝功能如何，均应抗病毒治疗，且需长疗程甚至终身[4]。

2009年的欧洲肝脏研究学会的乙型肝炎防治指南指出，对失代偿期的乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗，应迅速而强效地抑制病毒，并应预防耐药的发生[5]。ETV具有快速抑制病毒复制、耐药性低的特点，对失代偿期的乙型肝炎肝硬化有较好的治疗效果[6]。本研究结果显示ETV能明显改善患者的肝功能，降低Child-Paugh评分，提高患者的HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率，且无明显不良事件发生。

2009年的美国肝病学会乙型肝炎防治指南，推荐使用联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者以减少耐药的发生[7]。从耐药角度考虑，如选择耐药基因屏障药物治疗，起始的联合治疗可能是一种稳妥的方案[8]。本研究结果显示LAM+ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化在肝功能指标、Child-Paugh评分及病毒学指标方面都有很好的疗效，且与ETV比较无显著性差异。但ADV+LAM组患者有1例出现肾功能的损害，故随着治疗时间的延长，其安全性有待进一步观察。

ETV与LAM+ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化均能明显改善患者的病情，抑制病毒复制，延长生存期，提高患者的生活质量。但耐药性、安全性及远期抗病毒疗效等需要今后不断进行长期多中心大样本的随机对照性研究。

参考文献

[1]deJonghFE,JanssenHL,deManRA,etal.SurvivalandprognosticindicatorsinhepatitisBsurfaceantigen-positivecirrhosisoftheliver.Gastroenterology,1992,103:1630-1635.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.

[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华内科杂志，2006，31（2）：81-85.

[5]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009,50:227-242.

[6]张瑞林.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（24）：59.

[7]LokASF,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update2009.Hepatology,2009,50:1-36.

[8]贾继珍，赵淑芳，汪雪琦，等.拉米夫定初始联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（16）：77.