甘精胰岛素联合口服药治疗2型糖尿病的临床疗效

甘精胰岛素联合口服药治疗2型糖尿病的临床疗效

李小平（综述）陈敏（审校）

李小平（综述）陈敏（审校）

（川北医学院附属医院四川南充637000）

【摘要】T2DM患者随着病程的进展，常常一种药物降糖效果不佳，需联合多种药物才能有效的控制血糖，甘精胰岛素是T2DM的三线治疗药物，其降糖效果平稳，低血糖风险性小，安全性高，可联合超短效、短效胰岛素、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类等药物控制血糖。本文就甘精胰岛素与胰岛素制剂或口服降糖药联用的临床疗效研究进展作一综述。

【关键词】甘精胰岛素；联合治疗；糖尿病；临床疗效。

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）19-0101-02

前言

甘精胰岛素是一种人工合成的新型长效胰岛素类似物，把胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，B链C末端加两分子的精氨酸，最终使其等电点偏向酸性，在生理PH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，吸收缓慢，作用时间长达20~24h，无传统胰岛素的吸收峰值，能够控制夜间高血糖和黎明现象而不增加低血糖的风险，更好的模拟基础胰岛素的分泌。本文就近年甘精胰岛素与其他降糖药物联合使用的研究加以归纳与总结，为更好控制T2DM患者血糖提供参考。

1.与二甲双胍联合治疗

二甲双胍是T2DM患者的一线用药，主要改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取和利用，而甘精胰岛素控制基础血糖，两者联合用药能更好地控制空腹血糖。姚建宁对空腹血糖（FPG）>11mmol／L，HbA1c>7%的初诊T2DM患者随机分组，治疗3月后发现，单用二甲双胍使平均FPG下降至7.39mmol／L，平均HbA1c下降至（7.78±3.04）%，低血糖发生率为31%，体重增加发生率为27%，而联合使用二甲双胍与甘精胰岛素上述指标分别为5.28mmol／L、（6.52±3.04）%、10%、10%，此外两者联用血糖达标时间更短，降低总胆固醇、甘油三酯更为显著。

2.与磺脲类联合治疗

磺脲类药物是临床上常用的降糖药物之一，主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度，单药使用可引起低血糖，使用3～5年后易出现继发性失效，血糖难以控制。格列齐特为第二代磺脲类药物，作用温和，在临床上应用广泛，与甘精胰岛素联用后具有良好的降糖降脂效果，空腹C肽及餐后2hC肽较治疗前明显升高，可改善胰岛素β细胞功能，临床上对于胰岛β细胞功能尚可的患者值得推广。格列美脲为降糖作用最强的第三代磺脲类药物，具有胰内及胰外双重降糖作用。对于其它口服降糖药控制不佳的T2DM患者在口服格列美脲的基础上加用甘精胰岛素，能更好的控制血糖，改善胰岛β细胞功能，又避免了强化治疗或预混胰岛素治疗的步骤，提高依从性，且与格列美脲联合低精蛋白胰岛素相比，其夜间及严重低血糖的发生率显著下降。

3.与格列奈类联合治疗

格列奈类是一类快速作用的为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，临床上常用的有瑞格列奈，单药使用可降低HbA1c0.3%～1.5%。研究发现与单用瑞格列奈相比，瑞格列奈与甘精胰岛素联用降糖效果更显著，血糖达标时间更短，尤其是磺脲类失效的T2DM患者，甘精胰岛素改善胰岛β细胞功能，瑞格列奈促进早时相胰岛素分泌又可减轻胰岛β细胞负荷，从而延缓胰岛β细胞衰竭。

4.与噻唑烷二酮类联合治疗

噻唑烷二酮类（TZDs）主要增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，对肥胖、胰岛素抵抗明显者降糖效果更佳。吡格列酮是一种新型TZDs药物，是一类高效和高度选择性的PPAR-γ受体激动药物，改善胰岛素抵抗，还可促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织，减轻葡萄糖及脂质对胰岛β细胞的毒性作用。吡格列酮能够增加胰岛素的敏感性，与甘精胰岛素联合治疗初诊糖尿病能较好的控制血糖，减少胰岛素用量，且低血糖的发生率低，加用格列美脲或二甲双胍效果更好，且三联治疗不增加低血糖发生的风险。

5.与α糖苷酶抑制剂联合治疗

阿卡波糖是我国最常用的降低餐后血糖的α糖苷酶抑制剂，主要抑制肠道的α-葡萄糖苷酶延迟碳水化合物吸收。对于预混胰岛素降糖效果欠佳的患者给予阿卡波糖与甘精胰岛素联合治疗，经过3月的观察后发现HbA1c从（10.7±3.2）%降至（6.6±0.7）%，空腹血糖从11.9±3.2降至6.7±2.1，每日血糖波动从7.2±2.1降至2.9±1.3，低血糖发生率从47.5%降至3.4%，胰岛素用量减少，且随使用时间延长，甘精胰岛素用量有进一步减少的趋势，尤其适用于老年患者，安全性更高。但也有研究认为使用阿卡波糖联合甘精胰岛素降糖效果欠佳的患者使用预混胰岛素效果良好。

6.与GLP-1受体激动剂联合治疗

GLP-1（胰高血糖素样肽）受体激动剂通过结合并激活胰腺的GLP-1受体，在促进胰岛素分泌的同时抑制胰高血糖素的分泌，起双重降糖的作用。目前我国比较常用的是利拉鲁肽，与人天然GLP-1具有高达97%的同源性，降糖的同时降低体重。将T2DM患者随机分别给予二甲双胍联合甘精胰岛素、利拉鲁肽联合甘精胰岛素降糖3月后发现，两组降低FPG和HbA1c无明显差异，但后者在降低餐后2小时血糖、体重优于前者，改善胰岛素抵抗效果更佳，且不易出现低血糖。但其较为突出的不良反应为胃肠道反应，在用药2周内症状较明显，随着使用时间的延长，症状可减轻或消失。

7.与DPP-Ⅳ抑制剂联合治疗

DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平而降低血糖，单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重，目前我国使用最多的是沙格列汀，但其费用较为昂贵。目前认为日内血糖波动幅度（DGF）大较持续高血糖对心脑肾血管等慢性并发症的危害性更大。杨松等的研究发现甘精胰岛素联合沙格列汀或格列美脲在降低FPG、HbA1c、血脂、日胰岛素用量方面及低血糖发生率均无统计学差异，但联合前者的DGF从7.35±3.4降至2.2±1.1，BMI较治疗前下降，联合后者的DGF从7.82±2.9降至4.1±1.9，且治疗前后BMI增加。西格列汀联合治疗较瑞格列奈联合治疗其它口服降糖药控制不佳的T2DM患者效果更显著，减少日胰岛素用量及降低低血糖发生率。

8.小结

目前甘精胰岛素联合药物治疗的“一针一药”降糖方案临床上应用较为广泛，每天只需注射一次甘精胰岛素，加用一联口服药，使用方便，依从性好，降糖效果更佳，联合用药减少药物剂量，较单用时副作用小，降低低血糖的发生率，适用于各种年龄的T2DM患者，提高了患者的依从性和生活质量，但使用过程中应注意糖尿病的个体化治疗，联合药物的副作用等，以实现持续平稳降糖。

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