色氨酸羟化酶（TPH）与自杀行为的研究现状

色氨酸羟化酶（TPH）与自杀行为的研究现状

白红袁国桢张玉琦王兴

白红1袁国桢2张玉琦2（通讯作者）王兴1

（1皖南医学院安徽芜湖241000；2无锡精神卫生中心江苏无锡214001）

【摘要】本文对TPH相关基因与自杀行为的关联研究的进展做一综述。

【关键词】TPH自杀基因

【中图分类号】R395【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）24-0333-02

自杀是一种复杂的社会现象，是一种因社会心理冲突而产生的蓄意终止生命，有目的、有计划的自我毁灭行为。据世界卫生组织最新统计，每年约有80万人死于自杀，并且有10到20倍于此数据的自杀未遂者以及更多的有着自杀企图以及自杀观念的人。自杀已经成为了人类第五位的死亡原因。许多学者认为，自杀是受遗传、环境等诸多因素综合作用的结果[1]，而遗传因素在自杀研究中所占据的地位也越来越重要。

现已证实5-羟色胺（5-HT）系统功能的减退与自杀行为的发生有着重要的关系，参与5-HT神经递质的转运、作用、分解、代谢的基因成为了研究的热点，而色氨酸羟化酶（TPH）作为5-HT合成的限速酶，受到了各国学者的广泛关注。

1TPH与5-HT

5-HT的前体是色氨酸，色氨酸经过两步酶促反应生成5-HT，即在TPH的作用下羟化生成5-羟色氨酸，然后经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧形成5-HT。色氨酸羟化酶的活性受到脑内5-HT浓度的影响，同时又对5-HT起着反性调节作用。血中游离色氨酸的浓度也会影响脑内5-HT的合成，当血清游离色氨酸增多时，进入脑内的色氨酸就增多，从而加速了5-HT的合成。TPH在5-HT合成过程中起着重要的作用，它催化L-色氨酸转化为5-羟色氨酸，是5-HT生物合成开始及合成过程中的限速酶。TPH的活性是5-HT合成的唯一前提，比5-HT本身更具有研究价值[2]。

2TPH1与TPH2

长久以来，人们一直认为TPH1是5-HT合成过程中唯一的限速酶，直到2003年，柏林的Walther[3]等人通过对小鼠基因的研究发现，存在另一种基因亚型（TPH2）编码TPH，同时他们发现了在小鼠脑内TPH2的表达水平约为TPH1的150倍，而且单个缝核细胞内TPH2mRNA表达水平是松果体内TPH1相应水平的2.5倍，他们认为TPH2对脑内5-HT的合成更为关键，由此，TPH2便成为了新的研究热点。

TPH1基因主要表达于松果体和外周肠嗜铬细胞，而TPH2基因则主要表达于脑干缝核5-HT神经元和外周的肠肌神经元。Mckinney[4]等人曾运用转录技术在大肠杆菌内表达这两种酶，结果发现，两者在溶解性和学特征方面存在着较大的差异，这也许是造成脑与外周5-HT含量不同的主要因素。人类的TPH1基因与TPH2基因呈现出了高度的同源性。TPH1基因位于染色体11p15.3-p16区，跨越29kb，含有11个内含子；TPH2基因位于染色体12q15区，长度约为93.5kb，包含有11个外显子，仅有唯一转录起始点对应的单一mRNA样式。

3TPH基因多态性与自杀

早在20世纪九十年代初，Nielsen[5]等人就采用单链构象多态性分析法发现了TPH1基因内含子7中存在一个多态性，并且将其命名为等位基因U和L，他们还对芬兰嗜酒者冲动暴力行为进行了研究，结果发现TPH1基因与自杀未遂史以及自杀次数有关，L基因型与自杀企图有关，他们的后续研究发现TPH1的779C等位基因与自杀行为和严重的自杀企图有明显相关。法国学者Abbar[6]等人对231名自杀未遂者及281名正常人进行了研究，发现了跨越整个TPH1基因的7种多态性，并且发现内含子78、9、及3，端非编码区的变异与自杀有关。目前研究认为TPH1基因有3种多态性：内含子7的A779C多态性（17A779C），内含子7的A218C多态性（19A218C）和内切酶AvaII的限制性片段长度多态性。Ohtani等人（2004年）对134例自杀死亡者和325例健康人的TPH1A218C和A779C多态性分布的研究未发现自杀者与健康者之间存在差异；Zill等人[7]的研究也未发现自杀死亡者的大脑皮质区TPH1mRNA表达水平与对照组之间的有差别。Zill[8,9]研究小组对300名抑郁症患者和263名健康对照者的TPH2基因5-7外显子间约28kb区域的10个SNPs进行了研究，结果发现SNPrs1386494与重症抑郁显著相关，而重症抑郁是自杀行为的高危因素，他们的后续研究也发现TPH2基因rs1386494基因多态性与自杀行为是高度相关的。李克[10]等人对我国汉族人群进行了研究，结果发现TPH2rs7305115SNP与抑郁症无明显关联而与自杀行为有关联；DeLara[11]研究小组的研究结果发现，TPH2的2个单核苷酸多态性位点rs4448731和rs4641527对抑郁症患者的自杀行为有着明显的预测作用，有自杀行为的抑郁症患者在rs4448731位点的基因型多为TT纯合子，rs4641527位点的基因型多为GG纯合子；Stefulj[12]等人对克罗地亚籍的291名自杀患者和280名健康愿者的TPH2G-703T基因多态性进行了研究，发现两组志愿者的GG/GT/TT基因型或G/T等位基因出现的频率有着明显的区别；Perroud[13]等人对39例自杀死亡者和40例对照者的腹侧前额叶皮层（VPFC）的TPH1和TPH2mRNA表达水平进行了检测，发现自杀死亡者的TPH1表达水平与对照组无差别，而TPH2表达水平则是增高的；YuqiZhang[14]等对我国汉族人群的研究发现TPH2基因rs7305115SNP位点基因型A/A频率在抑郁症有无自杀行为者之间的差别有显著的统计学意义，在抑郁症自杀行为者中，TPH2基因rs7305115SNP位点基因型A/A频率低，相对危险度0.517，提示基因型为A/A的抑郁症患者发生自杀行为的可能性小。

4小结

近些年来，对自杀的分子生物学及遗传学的研究日益增多，也发现了很多有价值的候选基因，但尚未达成广泛一致的意见，原因可能有：（1）自杀是一种极其复杂的现象，他包括了自杀意念、自杀企图、自杀行为等，由于各学者对自杀概念的界定不一致，对研究结果的可靠性及可比性造成了很大的影响；（2）自杀是多因素综合作用的结果，遗传、环境、社会等各因素在其中都占据着不可忽视的作用，目前的研究大多都只对其中一个或两个因素进行分析，而忽视了他们之间的协同作用，使得研究结果不尽完美；（3）由于所处地域的不同，各国学者都只对某一类人群进行了研究，使得结果不能够在全人类进行推广。随着科学技术的发展，随着人类信息的日益完善，今后的研究将会走向与国际接轨的模式，将各国学者的研究进行整合分析，相信会取得突破性的进展，得出更加权威的结论。

参考文献

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