临床药师参与1例KRAS13突变晚期结肠癌患者药物治疗

临床药师参与1例KRAS13突变晚期结肠癌患者药物治疗

顾晓燕陈建（通讯作者）

顾晓燕陈建（通讯作者）

（浙江大学医学院附属第一医院310003）

【摘要】目的：通过临床药师参与1例晚期结肠癌患者的化疗方案制定，探讨临床药师在合理用药中发挥的作用。方法：临床药师积极参与了该患者治疗方案制定的全过程，针对治疗组有关KRAS13突变是否可以使用西妥昔单抗的争议进行了循证调研，Meta分析，给出合理的治疗建议，并对患者及护士进行用药教育，保证药物治疗质量。结果：临床药师参与治疗实践，提高了临床治疗效果。患者用药后肿瘤获得明显缓解，并无重大不良反应发生。结论：临床药师参与临床药物治疗实践，有利于提高临床药物治疗水平，为病人提供个体化药学服务。

【关键词】临床药师结肠癌KRAS13突变治疗实践

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）03-0056-03

Atreatmentpracticeofaclinicalpharmacistparticipatingin1caseofmetastasiscoloncancerwithKRAS13mutation

Xiao-yanGu1,JianChen2*

(Thefirstaffiliatehospital,Collegeofmedicine,Zhejianguniversity,Hangzhou,310003,China)

【Abstract】OBJECTIVEToinvestigatetheroleofapharmacistinrationaldrugusebyparticipatingin1caseofmetastasiscoloncancerwithKRAS13mutation.METHODSTheclinicalpharmacistactivelyparticipatedinthepatient’streatmentpractice.AccordingtothedebateonwhetherpatientswithKRAS13mutationcouldbetreatedwithcetuximab,clinicalpharmacistconductedtheevidenced-basedresearchandmetaanalysis,andgavetherationaltreatmentsuggestion.Inaddtion,educationwasmadetoguaranteethemedicalquality.RESULTSTheclinicalpharmacisthelpedimprovetheclinicaltreatmenteffect.Thepatientgetsignificantreliefoftumoraftertreatment,andnosevereadverseeventsoccured.CONCLUSIONInvolvementofclinicalpharmacistintherapeuticpracticecouldimprovethesafetyandefficacyofpharmacotherapy,andprovideinpidualizedpharmaceuticalcareforthepatients.

【Keywords】clinicalpharmacist,coloncancer,KRAS13mutation,treatmentpractice

1.病例资料

1.1病史：男，40岁。因B超提示“肝脏多发占位”于2011年6月13日入我院。因当时甲胎蛋白（AFP）水平正常，排除肝癌可能。行消化道肠镜、腹部增强CT均提示：结肠癌，突破浆膜层；肝脏穿刺病理活检：低分化腺癌；免疫组化提示：CD2+，CK7-，CK19+，CK20+。故确诊：升结肠低分化腺癌。7月4日送检病理切片检测KRAS基因，提示：13位点突变。于2011年7月8日转入肿瘤内科治疗。

2011年7月12日至2011年8月23日行4次化疗，方案为：FOLFIRI方案（伊立替康180mg/m2，iv，day1；亚叶酸钙400mg/m2，iv，day1；5-氟尿嘧啶2000mg/m2，civ，46h，每2周重复）+贝伐珠单抗5mg/kg，每2周重复。四周期后疗效评估：CT提示结肠及肝内病灶变小，经外科评估可手术。因患者使用贝伐单抗推迟手术，于2011年9月6日至9月20日再行两次FOLFIRI方案化疗。在完善必要的辅助检查后，于2011年10月8日行“结肠癌根治+肝内多发转移灶切除术”，术中见肿瘤位于右半结肠，大小5.5×3.3cm，溃疡型，中分化腺癌，部分中低分化腺癌，切缘阴性，浸润至浆膜外，肠周淋巴节32枚中见3枚转移。免疫组化：CDX2+，CK19+，CK20+。术中病理诊断：右半结肠溃疡型中分化腺癌，部分中低分化腺癌；肝脏中低分化腺癌浸。术后一月余，患者于2011年11月12日术后第一次化疗，方案仍为FOLFIRI。化疗二周期后复查，CT提示肝内病灶增多，考虑可能耐药进展。患者“小三阳”多年，其它无异。本次为进一步治疗而入院。

1.2入院查体：神清，浅表淋巴结无肿大，心肺腹部，未及阳性体征。

1.3辅助检查：癌胚抗原59.6ng/mL，糖抗原387203.9U/mL，糖抗原1258.9U/mL，铁蛋白18.1ng/mL，总前列腺特异抗原0.729ng/mL，白细胞9.25×109，血小板236×109，中性粒细胞计数54.6%，谷丙转氨酶20.0U/L，直接胆红素2.4?mol/L，肌酐110.3?mol/L。

1.4临床诊断：结肠癌肝转移术后复发。

1.5治疗争议：治疗组对该患者进行评估后，根据NCCN指南，后续拟行以FOLFOX6为基础的二线姑息化疗。考虑患者年纪较轻，术后迅速耐药复发，预后较差，有提议应积极给予靶向药物西妥昔单抗以延缓生存。但患者KRAS13位点突变，根据指南，KRAS突变使用西妥昔单抗无效。治疗组就该患者是否应联用西妥昔单抗产生争议。

2.临床药师分析和实践

2.1运用循证手段参与化疗方案制定

临床药师对治疗方案进行了分析：结合病史，该患者为一线化疗后疾病进展。一线化疗方案为FOLFIRI方案+贝伐珠单抗，二线改用以FOLFOX6为基础的方案，符合NCCN指南及行业规范推荐。现有治疗争议：KRAS13位点突变患者是否可以联用西妥昔单抗？临床药师进行了有针对性的文献调研，检索了PubMed，Embase和Cochrane三大数据库，共找到相关7篇研究KRAS13位点突变与西妥昔单抗治疗效果的临床研究（见表1）[1-7]。经严格的文献评价和仔细阅读，发现7篇研究的结论并不一致，因此尚无法直接获取结论以进行化疗方案制定。为获取更为可靠的结论，临床药师将研究中相关数据进行提取（见表2），运用Meta分析的方法，将数据进行合并，得到较为稳定的数据结论：KARS13位点突变的晚期结肠癌患者相比其他KRAS突变类型对西妥昔单抗有更好的治疗反应（ORR:25.7%vs17.4%，RR=1.634，95%CI：1.184~2.255,P=0.003）。但与KRAS野生型患者相比，KARS13位点突变的晚期结肠癌患者治疗反应略差（ORR:25.7%vs43.6%，RR=0.612，95%CI：0.45~0.832,P=0.002）（见图1和表3）。基于此，临床药师认为对于晚期二线治疗的结肠癌患者，采用西妥昔单抗联合化疗可以获益，并将建议提供于临床，获得采纳。

2.2化疗监护和患者教育

为保证化疗获得最大的有效性和安全性，临床药师同时进行了必要的化疗监护和患者教育：（1）鉴于西妥昔单抗会发生严重的超敏反应（3级或4级），症状多发于初次滴注过程中或初次滴注结束后1小时内，也可能在结束后数小时发生。如病人出现轻中度（1级或2级）超敏反应，应减慢西妥昔单抗的滴注速率，建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。若患者发生严重的（3级）皮肤反应，必须中断西妥昔单抗的治疗。只有当反应缓解到2级，才能重新进行治疗。

2.3患者转归

2011年12月14日患者复查肿瘤标志物CA125、铁蛋白和PSA（男），结果显示：癌胚抗原5.6ng/mL，糖抗原199183.9U/mL，糖抗原12512.2U/mL，铁蛋白46.2ng/mL，总前列腺特异抗原0.618ng/mL。患者肿瘤标志物较前明显下降（成倍下降），且目前患者头面部可见皮疹，提示爱必妥针效果良好。化疗四周期后CT影像评价：肝脏病灶明显缩小（见图2）。根据RECIST1.1进行疗效评价，达部分缓解（PR）。

图2治疗前后患者肝脏CT影像

术后化疗前肝脏转移灶术后经化疗肝脏转移灶

3.讨论

KRAS基因属于ras基因家族，是细胞内信号传导蛋白类原癌基因。KRAS基因最常见的激活方式为点突变。在大型的人群研究中（n=737CRC）,37%的突变位于exon2密码子12-13，6.6%位于密码子8，9，10，15，16，19，20和25[8]。可见codon12、13是KRAS中最为常见的突变位点。

多个大型临床研究表明，KRAS突变的结直肠癌患者似乎不能从anti-EGFR单抗中获益：2009年报道的CRYSTAL临床试验（n=1198）表明KRAS突变患者在接受FOLFIRI联合西妥昔单抗的获益不如野生型患者[9]。同样OPUS临床试验（n=338）也证实了突变型患者不能从西妥昔单抗治疗中获益[10]。但这些研究均没有将codon12和codon13进行分组评价，因此美国及欧洲的一些健康组织均明文指出：有codon12或codon13突变的结直肠癌患者不应接受西妥昔单抗的治疗。

然而,目前最新研究认为：并不是所有KRAS突变的结直肠癌患者均对西妥昔单抗耐药,codon13突变的患者有可能相对其他突变类型有更好的获益。有文献报道少量KRAS突变的患者（<10%）仍然对西妥昔单抗有治疗反应，并能保持疾病长期稳定。在这些病人中发现codon13的有过表达[11,12]。不少学者开展了相关临床试验进行论证，并得到了与传统观念不同的结果：DeRoocketal.发现KRASG13D突变患者接受西妥昔单抗治疗有更长的PFS和OS[2]。Tejparye在2011年的ASCO上也报道了KRASG13D突变的mCRC似乎对西妥昔单抗治疗有更好的反应[4]。

可见，对于KRAS13位点突变的晚期结肠癌患者是否应该接受西妥昔单抗治疗没有明确定论，临床医生在这方面没有经验，指南在这方面没有描述。

临床药师针对该问题进行了循证调查和Meta分析以获得更为准确的结论（见图1和表3）分析结果表明：KARS13位点突变的晚期结肠癌患者相比其他KRAS突变类型对西妥昔单抗有更好的治疗反应，但与KRAS野生型患者相比KARS13位点突变的晚期结肠癌患者治疗反应略差=。基于以上分析结果，结合患者用药史：一线使用FOLFIRI后迅速耐药进展，提示该患者为难治性类型，评估单独使用FOLFOX可能控制效果不佳；结合患者实际情况：治疗愿望强烈，经济能力较好，与患者充分沟通后为了使患者能最大生存获益，临床药师建议对于该患者联合使用西妥昔单抗进行治疗，临床医师予以采纳。治疗结果表明患者的确从该治疗中获益。

本案例给予启发，临床药师可充分利用循证技能对临床合理用药进行建议，达到提高疗效和降低不良反应的目的，实现患者个体化治疗的目标，促进临床合理用药。

参考文献

[1]MolinariF,FelicioniL,BuscarinoMetal.IncreaseddetectionsensitivityforKRASmutationsenhancesthepredictionofanti-EGFRmonoclonalantibodyresistanceinmetastaticcolorectalcancer.ClinCancerRes2011;17(3):4901-14.

[2]DeRoockW,JonkerDJ,DiNicolantonioFetal.Asso-ciationofKRASp.G13Dmutationwithoutcomeinpatientswithchemotherapy-refractorymetastaticcolorectalcancertreatedwithcetuximab.JAMA2010;304(2):1812-20.

[3]ModestDP,JungA,MoosmannNetal.TheinfluenceofKRASandBRAFmutationsontheefficacyofcetuximab-basedfirst-linetherapyofmetastaticcolorectalcancer:ananalysisoftheAIOKRK-0104-trial.IntJCancer2011;131(10):980-6.

[4]TejparS,CelikI,SchlichtingMetalAssociationofKRASG13Dtumormutationswithoutcomeinpatientswithmetastaticcolorectalcancertreatedwithfirst-linechemotherapywithorwithoutcetuximab.JClinOncol2012;30(4):3570-7.

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